长期服用达格列净对糖尿病患者交感神经活性的影响及其机制

张敏 邹林海 杨丽丽 徐春雪 冀立霞

(1 青岛大学医学部药学院,山东 青岛 266073; 2 菏泽市牡丹人民医院临床药学科; 3 青岛大学附属医院中医院门诊)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是慢性肾病和心血管疾病的重要危险因素,其中肥胖、代谢综合征会缓慢激活机体交感神经活性,而持续的交感神经活性增强又会进一步加剧T2DM患者心功能和肾功能损伤[1］。钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)-2抑制剂达格列净是一种新型降糖药物,心血管结局研究发现其不仅可降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院风险,而且可以保护患者的肾脏功能[2-3］。达格列净对T2DM患者的心肾保护作用机制尚不明确,但实验发现,达格列净可抑制高脂饮食猪的交感神经活性[4］,在临床试验中达格列净的心肾保护作用与抑制交感神经活性关系尚不明确。血清去甲肾上腺素(NE)和酪氨酸羟化酶(TH)水平可体现交感神经活性[5］。本研究通过比较T2DM患者服用达格列净后血清NE、TH水平的变化,分析血清NE、TH与糖代谢、胰岛功能及心肾功能等指标的关系,为阐明达格列净的心肾保护作用与抑制交感神经活性相关性提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2021年6月—2022年7月菏泽市牡丹人民医院收治的100例18岁以上T2DM患者为研究对象,所有的患者均符合《中国2型糖尿病防治指南》[6］中的诊断要求。排除标准:①伴有各种感染性疾病以及其他心脏、肾脏疾病者,②近期曾发生过高渗性昏迷及糖尿病酮症酸中毒者,③使用过血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)药物者。根据治疗方案不同分为两组,糖尿病组(50例)为接受常规降糖药物(二甲双胍或阿卡波糖)治疗者,达格列净组(50例)为常规治疗基础上加用达格列净(10 mg,每天1次)治疗者,治疗时间均为3个月。所有患者又根据年龄分为30～39岁亚组、40～49岁亚组、50～59岁亚组、60～70岁亚组。

收集所有患者治疗前和治疗结束时的临床资料,包括:①患者的身高、体质量以及体质量指数(BMI)等一般临床资料;②患者糖代谢[空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)］、胰岛功能(包括空腹、餐后1 h和餐后2 h时的胰岛素、C肽)、肾功能(尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/尿肌酐)、心功能[左室射血分数(LVEF)］等指标。采集患者治疗前和治疗结束时静脉血,离心后取血清,采用酶联免疫吸附法测定血清中NE和TH,实验步骤严格按照试剂盒说明书要求进行操作。

1.2 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前一般资料比较

收集的所有患者中均没有同时伴有肾脏、心脏疾病者,两组患者治疗前性别、体质量、BMI、FBG、HbA1c、降糖药物使用类型、糖尿病病程比较差异均无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较(n=50)

2.2 两组患者相关指标治疗前后差值的比较

治疗结束时,两组患者的体质量、糖代谢、餐后1 h胰岛素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰岛素、心功能、肾功能、交感神经活性指标治疗前后差值比较,均差异显著(t=-5.57～4.65,Z=-7.02～-4.38,P<0.05),两组患者的BMI、空腹C肽、空腹胰岛素指标治疗前后的差值相比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 治疗后患者血清中NE、TH水平与相关变量的相关性

相关性分析显示,糖尿病组和达格列净组患者血清NE水平均与餐后2 h胰岛素、血清TH水平呈显著负相关(r=-0.39～-0.29,P<0.05);糖尿病组患者血清TH水平与餐后2 h C肽、餐后2 h胰岛素、尿肌酐水平呈显著正相关(r=0.30～0.44,P<0.05),其中达格列净组患者血清TH水平与空腹C肽、餐后1 h胰岛素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰岛素、尿微量白蛋白、尿肌酐水平及LVEF呈正相关(r=0.29～0.37,P<0.05)。

2.4 治疗结束时患者血清FBG、HbA1c水平与相关变量的相关性

相关性分析显示,糖尿病组患者血清FBG水平与餐后2 h C肽、餐后2 h胰岛素水平呈显著负相关(r=-0.29、-0.43,P<0.05);糖尿病组患者血清HbA1c水平与空腹C肽、空腹胰岛素、餐后1 h C肽、餐后1 h胰岛素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰岛素呈显著负相关(r=-0.56～-0.32,P<0.05)。达格列净组患者血清FBG水平与空腹C肽、餐后2 h胰岛素水平呈显著负相关(r=-0.31、-0.30,P<0.05);达格列净组患者血清HbA1c水平与空腹C肽水平呈显著负相关(r=-0.28,P<0.05)。

表2 两组患者相关指标治疗前后差值比较(n=50)

2.5 治疗结束时患者胰岛功能多元线性回归分析

糖尿病组以餐后2 h胰岛素为因变量,经变量筛选后,以血清HbA1c、尿微量白蛋白/尿肌酐、血清NE、血清TH为自变量,年龄为控制变量,多元线性回归分析结果显示,餐后2 h胰岛素水平与血清HbA1c呈显著负相关(β=-2.15,t=-2.95,P<0.05)。

达格列净组以餐后2 h胰岛素为因变量,经变量筛选后,以血清FBG、血清HbA1c、血清NE、血清TH为自变量,多元线性回归分析显示,餐后2 h胰岛素与FBG水平呈显著负相关(β=-1.40,t=-2.23,P<0.05),餐后2 h胰岛素与TH水平呈显著正相关(β=0.01,t=2.92,P<0.05)。

2.6 治疗结束时患者肾功能的多元线性回归分析

以糖尿病组尿肌酐为因变量,经变量筛选后,以FBG、HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、餐后1 h C肽、血清NE、血清TH为自变量,多元线性回归分析结果显示,尿肌酐与血清HbA1c、尿微量白蛋白呈显著性正相关(β=0.92、0.14,t=2.42、5.96,P<0.05),与尿微量白蛋白/尿肌酐呈显著负相关(β=-1.41,t=-6.01,P<0.05)。

以达格列净组尿肌酐为因变量,经自变量筛选,以BMI、血清HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、空腹C肽、空腹胰岛素、血清NE为自变量,多元线性回归分析显示,尿肌酐与尿微量白蛋白呈显著正相关(β=0.19,t=5.17,P<0.05),尿肌酐与尿微量蛋白/尿肌酐、血清NE水平呈显著负相关(β=-1.34、-0.01,t=-5.90、-2.29,P<0.05)。

2.7 治疗结束时患者心功能的多元线性回归分析

以糖尿病组LVEF为因变量,经过自变量筛选,以体质量、血清FBG、血清HbA1c、空腹胰岛素、餐后1 h胰岛素、餐后2 h胰岛素、血清NE为自变量,多元线性回归分析显示,LVEF与血清HbA1c呈显著正相关(β=0.65,t=2.51,P<0.05)。

以达格列净组LVEF为因变量,经变量筛选后,以血清NE、BMI、血清HbA1c、餐后2 h胰岛素、尿微量白蛋白/尿肌酐为自变量,以年龄为控制变量,多元线性回归显示,LVEF与血清HbA1c呈显著性正相关(β=0.74,t=3.18,P<0.05),与血清NE水平呈显著性负相关(β=-0.01,t=-2.25,P<0.05)。

2.8 年龄对两组患者治疗结束时血清NE、TH水平的影响

治疗结束时,糖尿病组各年龄亚组患者血清NE、TH水平治疗前后差值比较差异均无显著性(P>0.05)。达格列净组各年龄亚组患者血清TH水平治疗前后差值比较差异无显著性(P>0.05);各年龄亚组患者血清NE水平治疗前后差值比较差异有显著性(P<0.05),其中,30～39岁与60～70岁比较差异有显著性(P<0.05)。见表3。

表3 不同年龄亚组患者血清NE、TH水平治疗前后差值的比较[ρ/ng·L-1,M(P25,P75)］

3 讨 论

SGLT2抑制剂达格列净可通过抑制肾近端小管葡萄糖的重吸收,使肾脏葡萄糖阈值下降,进而降低血糖水平[7］。本研究结果显示,达格列净组与糖尿病组比较,体质量、糖代谢指标、肾功能指标显著降低,胰岛功能、心功能指标显著升高,且达格列净组可显著降低患者交感神经活性。提示达格列净除具有降糖作用外,还具有保护心肾功能的作用,且在一定程度上抑制了交感神经的活性。研究显示,达格列净除了降糖作用外,还具有渗透性利尿作用,能够降低血压和血容量,降低心脏负荷,以减轻心室重构等来保护心脏功能[8］。T2DM患者治疗4～8周时,SGLT2抑制剂可使尿中白蛋白水平下降[9］。此外,NE还可通过上调肾近端小管SGLT2的表达,增强其对Na+和葡萄糖的吸收,而SGLT2抑制剂降低了肾脏和心脏中的TH和NE水平,导致渗透性利尿,抑制葡萄糖的重吸收[10］。这与本研究中达格列净组治疗后血糖以及血清中NE和TH水平显著降低的结果是一致的。

交感神经活动的增强可致T2DM患者产生诸多不良反应,如增加心率变异性失衡、休息时心动过速、直立性低血压和心源性猝死发生概率[11］,对肾脏疾病的发生也具有促进作用[12］。近端肾小管中葡萄糖的过度吸收很可能参与了肾自主神经的激活,从而导致中枢交感神经过度活跃。达格列净具有独立于血糖调控的心肾保护作用[13］,但达格列净心肾保护作用与交感神经的关系尚不明确[14］。

本研究的相关性分析结果显示,治疗结束时,两组患者血清NE和TH水平与胰岛功能有关,仅达格列净组血清NE或TH水平与胰岛功能、肾功能、心功能相关,且两组患者糖代谢状况均与胰岛功能有关。多元线性回归分析提示,在多因素影响下,糖尿病组的胰岛功能、肾功能、心功能主要与糖代谢有关,而达格列净组与糖代谢和交感神经活性都有关。因此,本研究提示在糖尿病组中改善胰岛功能、肾功能、心功能主要依赖于葡萄糖浓度的降低,而在达格列净组改善胰岛功能、心肾功能都与交感神经活性有一定的关系。肾上腺儿茶酚胺的升高会导致慢性心衰患者交感神经的亢奋,而达格列净可能具有降低肾上腺儿茶酚胺的产生、降低交感神经活性作用,可能是其保护心脏作用的一个机制[15］。中枢交感神经的过度活跃可能会因负反馈机制的破坏而加剧,随着负反馈机制的敏感性降低,又反过来增加了心脏、血管和肾脏传出交感神经的活性[16］。最近的3D影像学检查显示交感神经明显支配人类胰岛,交感神经可直接调节胰腺内分泌功能[17］。在β细胞上的交感神经可抑制胰岛素分泌,在α细胞上的NE可刺激胰高血糖素分泌[18］。本研究结果显示,治疗结束后达格列净组患者的血清NE、TH水平显著低于糖尿病组,提示达格列净在一定程度上抑制了交感神经的活性。达格列净对T2DM患者的心、肾及胰岛功能的保护作用可能与抑制交感神经的活性有关。

本研究结果显示,治疗结束时,只有达格列净组各年龄亚组患者血清NE水平治疗前后差值比较差异有显著性,其中,30～39岁与60～70岁比较差异有显著性,提示随着年龄的增加,NE水平的差值增加。推测原因可能是随着年龄的增加,交感神经活性增强[19］,从而导致NE合成增多。这与T2DM患者的病程进展有关,随着年龄增加,T2DM患者胰岛功能呈下降趋势,降糖能力逐渐降低,心血管系统及肾脏并发症逐渐加剧,交感神经活跃会伴随着T2DM患者的整个病程,也可能对整个疾病的进展起着推动的作用。因此达格列净抑制交感神经活性的作用,可能会使T2DM老年患者获益更为显著。

综上所述,达格列净对T2DM患者交感神经活性的抑制作用,与达格列净发挥降糖及心、肾及胰岛功能保护作用相关,可能是达格列净心肾保护作用的一个潜在机制,且这种有益作用可能会在T2DM老年患者中更为显著。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过菏泽市牡丹人民医院伦理委员会的审核批准经。所有试验过程均遵照《人体临床试验知情同意守则》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：所有作者共同参与了论文的研究设计、写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。所有作者均声明不存在利益冲突。