妊娠期糖尿病与妊娠期高血压疾病相关性研究进展

颜廷媛 陈雅暖 徐金娥 王俊环 崔雪娜

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266003 1 病案管理中心; 2 产科)

2019年美国糖尿病协会将妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定义为中晚孕期首次发现的糖代谢异常,不包括孕前已经存在的1型或2型糖尿病[1］。近年来,随着孕妇生活水平的不断提高,及国际妊娠合并糖尿病共识小组降低了诊断GDM标准的阈值,使我国孕妇诊断为GDM的人数逐年增加[2］。虽然大部分GDM孕妇在产后可恢复正常糖耐量,但胰岛β细胞的功能会有不同程度的受损,将来发生2型糖尿病以及代谢病的概率增高,因此在某种意义上,妊娠是检验女性将来是否发生2型糖尿病的一次应激试验[3］。根据2015年中国妊娠期高血压疾病(HDCP)诊治指南[4］,HDCP分为妊娠期高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期。HDCP是对孕妇及胎儿威胁极大的围生期疾病。研究显示,GDM孕妇子痫前期发生率为12.6%,明显高于正常孕妇发生子痫前期的概率[5］。HDCP与GDM经常同时发生在围生期,对母婴造成严重影响[6-7］。本文在分析GDM与HDCP共同的发病高危因素、发病机制、对母婴结局影响的基础上,探讨两者之间的相关性,以提高临床医生对这两种疾病的认识,促进临床治疗效果的提高。

1 GDM与HDCP发病共同的高危因素

GDM与HDCP关系密切,互为高危因素,GDM患者发生HDCP的概率是正常孕妇的2～5倍,GDM和HDCP的发生均与脂代谢紊乱、妊娠感染、吸烟、高龄、心理异常等密切相关。

1.1 脂代谢紊乱

GDM在糖代谢紊乱的同时,常伴有脂代谢紊乱,并且脂质代谢异常与HDCP关系密切。研究显示GDM孕妇在妊娠早期低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈逐渐上升趋势,于妊娠中期迅速升高并达到顶峰[8］,提示LDL-C升高可能是诱发GDM的高危因素。而升高的LDL-C以及三酰甘油对细小血管的损伤极大,使患者发生动脉粥样硬化的概率显著提高,因此在临床上此类患者的子痫前期的发生率明显增加。

1.2 妊娠期感染

GDM是一种血糖代谢异常综合征,同时也是一种炎性反应性疾病。感染可刺激机体产生炎症因子,发生炎症反应,同时各类炎症因子对血管壁也会产生刺激,导致血流动力学不稳定及血管内皮细胞损伤,因此感染也是诱发HDCP的独立高危因素[9］。

1.3 吸烟

吸烟是糖尿病和高血压发生的共同危险因素,烟草中含有大量对身体有害的物质,不仅可引起血管壁损伤,诱发血管炎症反应,还增加不良事件发生率[10］。孕妇即便是不吸烟也可能会吸入“二手烟”,因此在孕期应尽量避免处于吸烟的环境之中,拒绝“二手烟”,从而降低不良事件发生风险。

1.4 孕妇高龄

孕妇高龄是发生GDM和HDCP另一高危因素。35岁以上的孕妇比30岁以下的孕妇发生GDM的概率高8倍左右,随着年龄的增加,孕妇血管内皮损伤进行性加重,弹性降低,血液黏稠度升高,加之孕妇耐受力较差,更易发生糖代谢紊乱,增加GDM发生率[11］。而且孕妇年龄越大,并发脂代谢紊乱、动脉粥样硬化风险越大,HDCP发生率也越高。

1.5 心理异常

孕妇心理异常,包括紧张、失眠、抑郁、烦躁等均会促进胰高血糖素的释放,影响机体对血糖的控制,使血糖升高,同时还会促进交感神经兴奋以及儿茶酚胺分泌的增加,增加了HDCP的发生概率。及时关注孕妇的心理变化,加以安慰与指导,可以减轻因心理异常带来的身体负担。

综上所述,了解并认真对待妊娠期孕妇存在的高危因素,并加以预防和管理,能及时避免和减轻GDM和HDCP带来的危害,提高母婴健康水平。

2 GDM与HDCP共同的发病机制

2.1 胰岛素抵抗(IR)

研究发现,孕妇妊娠期存在的IR可在孕24～28周增强,在其后6～8周达高峰,于胎盘娩出后逐渐消失。胎盘主要分泌人胎盘生长因子、胎盘催乳素、黄体酮、催乳素及雌激素等激素,这些激素一方面可直接导致IR发生,另一方面还可通过促进脂肪分解升高游离脂肪酸水平,促进IR发生。在正常状态下,妊娠后机体对胰岛素敏感性下降约55%,孕后对葡萄糖的处理能力也达不到孕前的一半。

IR是一个病理生理状态,IR的存在使机体产生过多的胰岛素以满足正常糖代谢,体内胰岛素水平过高会使肾脏重吸收增加,增加血容量,大量胰岛素还会促进血管平滑肌增生,致使血管狭窄,增加了血管阻力。另一方面,大量胰岛素同时促使交感神经兴奋性增强,促进毛细血管收缩。这些作用均会使孕妇更容易诱发HDCP。研究证实,IR抑制了胰岛素的正常作用,使C-反应蛋白(CRP)的合成增加,CRP可以改变内皮细胞中含氮氧化酶的表达,一氧化氮的合成释放减少,并降低血管平滑肌的舒张功能[12］。成德翠等[13］发现,糖尿病合并高血压疾病的孕妇,高血压及高血糖状态均会增加微血管病变,致毛细血管壁增厚、管腔变窄、组织缺氧、全身小动脉痉挛,进一步加重了高血压症状。因此,IR不仅参与了GDM和HDCP的发生与发展,两者之间还会通过IR相互作用,对孕妇及胎儿造成更大损伤。

2.2 炎症因子

研究显示,白细胞、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CRP、IL-6等炎症因子参与了GDM及HDCP的发生与发展。白细胞、TNF-α、CRP、IL-6有广泛生物学活性,它们之间互相作用,共同干扰胰岛素信号传导,参与IR,导致GDM。

当机体受到感染等刺激时,血液中白细胞计数增高,通过结构识别受体激活炎症反应信号通路,引起IR,因此妊娠早期白细胞计数升高是GDM发生的独立危险因素[14］。YU等[15］研究发现,妊娠过程中,TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌,将孕妇的胎盘和脂肪组织置于高糖环境中时,与正常葡萄糖环境相比,会释放更多的TNF-α。GDM患者胎盘组织中含有大量巨噬细胞,可分泌大量的TNF-α、IL-6等炎症因子。因此GDM孕妇体内TNF-α水平较高,较高的TNF-α水平又促进游离脂肪酸和瘦素水平升高,促进循环系统中糖皮质激素及肾上腺皮质激素等应激激素水平升高,加重IR和高脂血症,进一步加重GDM,诱发高血压的发生。研究显示CRP与IR、大血管事件的发生发展具有密切关系。SYNGELAKI等[16］的前瞻性研究结果显示,孕早期CRP水平显著升高孕妇发展成为GDM的危险性是孕早期CRP水平正常孕妇的3.2倍,并且GDM孕妇与非GDM孕妇相比,孕早期的CRP水平显著升高,说明GDM孕妇在妊娠早期已经发生炎症反应,并且CRP高水平的孕妇更易发展为GDM。同时炎症因子可以改变内皮细胞含氮氧化酶的表达,一氧化氮的合成与释放减少,减弱其抗凝血及舒张血管平滑肌的作用,损伤血管内皮细胞,导致血管痉挛及血液凝固,促进胎盘血管内血栓形成,影响胎盘的血液循环。另外炎症因子可直接作为细胞毒性因子,或者介导细胞毒性因子的生成,直接损伤血管内皮细胞。

2.3 血清Afamin

血清Afamin主要由人体肝脏分泌,又称为维生素E结合蛋白。KOLLERITS等[17］研究显示,血清Afamin水平与孕妇的GDM发生率及IR有密切关系,且在GDM患者血清中明显升高。DIEPLINGER等[18］研究显示,人为地降低大鼠血清中Afamin浓度后,大鼠的胰岛素敏感性增加,提示Afamin的存在可以导致IR,从而与GDM的发生有关。研究表明患有HDCP的孕妇,在孕早期体内的Afamin水平显著升高,作用机制可能为Afamin升高可激活体内CRP等炎症因子,引起炎症反应,损伤血管内皮细胞,引起心血管系统疾病发生[19］。因此血液中Afamin水平升高是GDM以及HDCP的发病机制之一。

3 GDM与HDCP对母婴的共同影响

3.1 妊娠期甲状腺疾病

妊娠期甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低甲状腺素血症以及甲状腺自身免疫过氧化物酶抗体阳性等[20］。研究显示育龄妇女的甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退的患病率分别为0.77%、5.32%[21］。GDM孕妇本身具有的IR可刺激组织产生炎症因子,促使机体发生炎症反应,导致孕妇甲状腺水平改变,引起自身免疫甲状腺疾病。有研究显示,高血压患者的促甲状腺激素水平高于正常者,血清游离甲状腺素水平低于正常者,因此在HDCP的孕妇中易发生甲状腺激素代偿性不足的现象。甲状腺激素主要作用于肝脏,而患有HDCP的孕妇肝肾功能受损,肝脏对蛋白质合成的减少及蛋白质经肾脏流失的增多,均影响了甲状腺激素的合成和代谢,从而导致患者出现亚临床甲状腺功能减退或者低甲状腺素血症的情况[22］。同时,患有甲状腺疾病的孕妇也会增加GDM及HDCP的发病风险。既往研究表明,甲状腺功能减退与亚临床甲状腺功能减退的孕妇与GDM、HDCP的发生密切相关[23］,GDM和HDCP的孕妇,患甲状腺疾病的风险增大,这几种疾病相互关联,需要引起产科医生重视。

3.2 胎膜早破

GDM孕妇宫腔压力增大易导致胎膜早破,有以下两方面的原因,首先胎儿体内因高渗性利尿致排尿量增加,增加了羊水量;其次胎儿因体内高胰岛素血症导致蛋白质、脂肪合成增加,脂肪分解降低,易形成巨大儿。另外GDM的孕妇易发生绒毛膜羊膜炎、宫颈炎及阴道炎,也可引起胎膜早破。有研究显示,HDCP可使羊膜腔压力增高、胎膜发育不良,发生胎膜早破的风险显著高于正常孕妇[24］。因此GDM和HDCP的孕妇均易发生胎膜早破。

3.3 剖宫产

一方面GDM的孕妇在生产过程中由于进食少、体能消耗大,致使脂肪消耗增加,易发生酮症酸中毒;另一方面宫缩痛和紧张也可导致血糖升高,增加胎儿在宫内的需氧量,易发生胎儿宫内窘迫;最后,GDM孕妇巨大儿发生率高,经阴试产的风险增大,剖宫产可有效防止难产、产道裂伤、胎儿窒息的发生,因此GDM孕妇剖宫产率高。

HDCP孕妇病情严重者可发展成为先兆子痫、子痫,随着孕妇高血压疾病的加重,诱发孕妇脑血管病变,胎盘功能开始出现下降,致体内胎儿出现窘迫甚至死亡,通常建议孕妇选择剖宫产尽快终止妊娠[25］。因此,及时行剖宫产是防止HDCP严重并发症发生的有效手段,尤其是重度子痫前期符合手术指征的孕妇,予以提前剖宫产终止妊娠,可显著降低不良结局发生率。

3.4 围生儿不良结局

GDM孕妇的胎儿体内胰岛素水平过高,可拮抗糖皮质激素的作用,延缓Ⅱ型肺泡细胞的成熟,阻碍肺表面活性物质的释放,故新生儿易发生窒息。另外GDM孕妇微血管发生了病变,胎盘胎儿侧的血管阻塞,使胎盘供氧能力下降,易导致胎儿窘迫甚至宫内死亡。GDM孕妇体内血糖及酮体水平对胚胎的致畸作用是正常孕妇的3～8倍,尤其神经系统畸形情况最为常见。有研究指出母体高血糖状态可影响卵黄囊细胞膜MAPK信号通路上的蛋白激酶的功能,从而启动异常的细胞凋亡,导致胚胎神经管畸形的发生[26］。

针对138例HDCP孕妇的妊娠结局分析结果发现,约有17.4%的胎儿在宫内死亡,围生儿病死率约为20.9%,提示HDCP与不良妊娠结局呈正相关[27］。HDCP孕妇全身小动脉痉挛,胎盘微血管容易发生血栓,致绒毛组织坏死,胎盘功能下降,同时胎盘功能受损可降低胎盘内糖原酵解酶的活性,从而影响胎儿氧气及营养物质的摄取,易导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、死亡等结局。HDCP病情进展过程中最危险的并发症之一为胎盘早剥,增加了早产和难产概率,如不及时处理,可对母婴造成严重影响。

4 总结

GDM和HDCP常伴随发生,关系密切,均对母婴造成严重的不良影响,两种疾病发生的确切机制还有待进一步探索。加强对孕妇的健康教育,密切监控高危孕妇的健康指标,提倡孕妇加强锻炼及合理饮食,积极控制孕妇的血糖和血压水平,防止由GDM及HDCP关联所产生的并发症,可以显著改善母婴结局。

作者声明：颜廷媛、徐金娥参与了研究设计;颜廷媛、徐金娥、陈雅暖、王俊环、崔雪娜参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文,且均声明不存在利益冲突。