巧妙识别肝豆状核变性的百变面孔

文·曹海霞（上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科）

肝豆状核变性（WD）是一种遗传代谢性肝病，也是一种罕见病，但在中国并不少见。如何早期识别、筛查、诊断及治疗对疾病的预后非常重要。该病累及的器官常常是多个的、临床表现往往是百变的、实验室检查经常是多样化的，治疗方案总是要个体化的。如何巧妙识别它的百变面孔是医患都需要重视的。

百变一：突变的是ATP7B基因，影响的是铜蓝蛋白的合成，临床表现是多器官累及。

WD是一种铜代谢障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传，是由于ATP7B基因突变，导致ATP7B对铜的转运功能障碍，铜在肝脏过量沉积，引起肝细胞损伤，加速肝纤维化进程。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，引起相应的临床表现。患者可以出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（K-F 环）等表现，是一种多系统、多器官累及的疾病。在世界范围WD 患病率约 0.25/10000-4/10000，携带者频率约为1/90。

百变二：肝脏的起病方式是多样化的

以肝脏为主要表现的患者，起病方式多样化，可以是隐匿性、慢性、急性、暴发性。

1.无症状：有的患者表现为体检发现转氨酶的异常，有的患者肝功能正常，腹部超声提示肝脏回声增粗。

2.急性肝炎：可出现不明原因的黄疸、胃口差、恶心、乏力等急性肝炎症状。

3.慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状常常缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。部分发现的时候已经有肝硬化。肝硬化可为代偿性或失代偿性，失代偿期肝硬化患者可以呕血、肝性脑病、腹水等并发症就诊。

4.暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭，其中部分患者为擅自停药后诱发。很多肝衰竭发生时伴有溶血性贫血，黄疸水平很高，若不治疗，致死率很高。有些患者即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化，或者需要肝移植才能改善预后。

百变三：实验室检查的多样性，单个指标阳性不一定提示该病，单个指标阴性不能排除该病。

1.铜蓝蛋白：WD患者常常有铜蓝蛋白的降低，＜0.1g/l，需高度怀疑此病。但是，很多慢性肝病患者都会有铜蓝蛋白的轻度降低，不是所有铜蓝蛋白降低的肝病都是WD。在临床确诊的患者中，约1/3的患者无铜蓝蛋白降低。

2.24小时尿铜：24小时尿铜＞100μg，对疾病的诊断具有重要的意义。但儿童患者常常尿铜达不到这个标准，不能因为没有达到100μ g就擅自排除，儿童尿铜如果＞40μ g，建议需进一步完善检查排除WD。即使是成人患者，如果高度怀疑此病，如果尿铜没达标，可进一步完善青霉胺排铜试验或结合其他目前可行的检查项目综合判断。

3.K-F环：有肝病表现的患者，仅有50%患者可见 K-F环。不能因为K-F环阴性做出排除诊断。

4.肝穿刺病理：没有特异性的表现，可表现为轻重不等的炎症活动以及程度不一的纤维化。可表现为急慢性肝炎、脂肪性肝炎及肝硬化。铜染色阴性不能排除此病，铜颗粒主要沉积于汇管区周围肝细胞内，肝硬化结节内铜沉积相对较少。由于铜颗粒分布不均或者在疾病早期沉积较少，可能导致假阴性结果。另外，单纯靠铜染色阳性不能确定是肝豆状核变性。胆汁淤积性肝病时也可出现铜染色阳性。

百变四：治疗药物需根据体重调整变化，不能一成不变，治疗需个体化。

WD患者在治疗初期应避免进食动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等含铜量高的食物，不用铜制的餐具及用具。治疗的药物常用的有青霉胺和锌剂，都需要根据体重及治疗效果调整剂量。

1.青霉胺：是一种螯合剂，可以与组织中的铜结合，形成复合物，促进铜从尿中排泄。青霉胺是肝豆状核变性患者的首选治疗药物。使用前需要做青霉素皮试。服用时间：餐前1h或餐后2h。剂量：成人初始剂量为125-250mg/d，每4-7d增加250mg/d，至最大剂量1000-1500mg/d，维持剂量为750-1000 mg/d。儿童初始剂量可以更低，逐步增加至20mg/kg/d，最大剂量为750-1000 mg/d，维持剂量为10-20mg/kg/d。常规建议补充维生素B6。24尿铜作为主要的随访指标，维持期治疗的患者在200-500μ g/24h。

2.锌剂：诱导肠黏膜合成金属硫蛋白，阻止铜的吸收；同时可以诱导肝细胞合成金属硫蛋白，减轻肝脏铜的沉积。锌剂目前常用于神经型患者或者无症状患者的一线治疗以及普通患者的维持治疗。服用时间：餐前1h或餐后2h。常见的副作用：胃部刺激征状和便秘。推荐剂量：成人一般为150mg/d，分三次口服（葡萄糖酸锌 每天三次，每次五片）；5-15岁及体重低于50kg儿童，锌剂剂量为75mg/d，分3次口服；5 岁以下锌剂剂量为50mg/d，分2次口服。维持期尿铜＜75μg/24h，治疗期间尿锌常为2000-8 000μg/24h。

尽管WD有着独特的百变面孔，但是早期识别，第一时间诊断和治疗，多数患者病情可获有效控制，像正常人一样生长发育、学习、工作和享受人生。如果不能早期发现并及时治疗或者自行中断药物治疗，则会引起肝硬化、肝功能衰竭等并发症，甚至危及生命。虽然它是一种遗传代谢性疾病，但是这个疾病却与众不同，治疗的药物价格并不昂贵，只要坚持复诊、规范服药，预后良好。