基于FAERS数据库的酪氨酸激酶抑制剂致药品不良反应信号的挖掘与分析Δ

王少霞,陈娇娇,高 婷,,赵 泉,霍雪臣#

(1.烟台大学药学院,山东 烟台 264003;2.烟台毓璜顶医院药学部,山东 烟台 264000)

慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种克隆性造血干细胞疾病,约占成人白血病的15%～20%,其特征是第9号染色体的阿贝尔森酪氨酸激酶(ABL)1基因和第22号染色体的断裂点簇集群区重组蛋白(BCR)基因相互易位形成费城染色体,该染色体可产生具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1融合基因,促进CML细胞存活和异常增殖[1]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)能特异性阻断ABL1激酶与腺苷三磷酸结合,降低酪氨酸激酶的活性,抑制细胞增殖[2]。2001年,伊马替尼作为第1代TKI被批准用于治疗CML;随后,第2代TKI尼洛替尼、达沙替尼相继上市,经批准可作为对一线伊马替尼治疗失败、反应不佳或药物不耐受者的选择。TKI的问世显著提高了CML患者的生存率,改善了预后[3-4]。但随着TKI在临床的广泛应用,其药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)逐渐显现。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)是用于收集药物上市后不良事件的自发呈报系统,由于其数据量大且对公众免费开放,因此常被用于药品信号挖掘研究[5]。本研究基于FAERS数据库,对伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼3种TKI类药物的ADR信息进行对比分析,为临床合理用药提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于FAERS数据库。采用OpenVigil 2.1开放数据平台(http：//openvigil.sourceforge.net)提取伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼自上市以来至2022年3月31日的所有ADR报告,药物检索名称分别为“imatinib”“nilotinib”和“dasatinib”。结合本研究所需数据,检索内容包括ADR上报国家,患者性别、年龄和不良反应等信息。

1.2 数据处理

使用《ICH国际医学用语词典》(MedDRA)中的首选语(PT)和系统器官分类(SOC),对所得ADR进行编码和分类[6]。

1.3 信号挖掘方法

本研究采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼的ADR进行信号挖掘,具体算法见表1—2。其中,ROR和PRR的数值越大,表明ADR的信号强度越高,目标药物与目标ADR的关联越大[7]。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Fourfold table of disproportional method

表2 ROR法、PRR法计算公式和信号阈值Tab 2 Formulas and signal threshold values of ROR and PRR

1.4 二次筛选

由于ROR法和PRR法的灵敏性高、偏倚小,容易出现假阳性信号。为避免出现假阳性信号,得到较强的信号,本研究将同时满足ROR法和PRR法的重叠信号进行二次筛选,筛选报告例数a≥5、ROR值和PRR值均≥5的PT。

2 结果

2.1 ADR报告基本情况

合并相同项,并剔除非药物和药物名称不明确的报告后,在FAERS数据库中共收集到185 679例以上述3种TKI类药物为首要怀疑药物的ADR报告,包括伊马替尼87 114例、尼洛替尼48 218例和达沙替尼50 347例。数据显示,3种TKI类药物的ADR报告中,男性患者略多于女性患者;患者年龄主要集中在≥18岁,中位年龄分别为60岁(伊马替尼)、62岁(尼洛替尼)和60岁(达沙替尼);ADR报告主要来源于美国,ADR报告数排序居前5位的国家中未见我国,见表3。

表3 3种TKI类药物致ADR报告的基本情况Tab 3 Basic information of ADR reports on three kinds of TKI drugs

2.2 ADR累及器官和(或)系统

将3种TKI类药物的ADR报告用ROR法和PRR法统计分析后,共得到1 739个有信号的PT;经过二次筛选,并排除与药品无关的信号后,最终共得到538个ADR信号,其中伊马替尼249个(27 075例ADR报告)、尼洛替尼183个(9 478例ADR报告)、达沙替尼106个(7 053例ADR报告)。将筛选出的有效ADR信号使用MedDRA 24.1进行器官和(或)系统分类,结果显示,3种TKI类药物的ADR共涉及20个SOC,均在药品说明书中有记载。伊马替尼的ADR共涉及19个SOC;尼洛替尼的ADR共涉及19个SOC;达沙替尼的ADR共涉及20个SOC;达沙替尼除涉及与伊马替尼和尼洛替尼重叠的19个SOC外,还涉及“精神类疾病”,见图1。

图1 3种TKI类药物致ADR累及器官和(或)系统Fig 1 Organs and (or) systems involved by ADR of three kinds of TKI drugs

2.3 ADR信号差别

对3种TKI类药物所致ADR信号中频数排序居前20位及信号强度排序居前20位的ADR信号进行汇总分析,并与药品说明书提及的ADR进行对比。结果显示,伊马替尼频数最高的ADR为“水肿”,尼洛替尼和达沙替尼频数最高的ADR为“QT间期延长”和“胸腔积液”,均在药品说明书中被提及;伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼的ADR中,信号强度排序居前3位的分别为“急性粒细胞白血病”“细胞遗传学异常”和“前骨间神经卡压综合征”,均未在药品说明书中被提及,具体见表4—5。

表4 3种TKI类药物所致ADR中频数排序居前20位的ADRTab 4 Top 20 ADR induced by three kinds of TKI drugs ranked by frequency

表5 3种TKI类药物所致ADR中信号强度排序居前20位的ADRTab 5 Top 20 ADR induced by three kinds of TKI drugs ranked by signal intensity

3 讨论

3.1 ADR发生的人口学特点

在FAERS数据库中所收集到的185 679例3种TKI类药物的ADR报告中,男性患者略多于女性患者,但差异无统计学意义(P>0.05)。目前尚未有文献明确指出CML发病率是否与性别有关,因此,3种TKI类药物所致ADR与性别的关系还有待研究。流行病学数据显示,CML患者的中位年龄为52～64岁[8]。而本研究所提取的3种TKI类药物ADR报告中患者的中位年龄分别为60岁(伊马替尼)、62岁(尼洛替尼)和60岁(达沙替尼),说明老年患者发生ADR的风险更高,可能与合并症多药治疗、骨髓储备功能下降以及老年人易发生骨髓发育不良等原因有关[9]。从上报国家来看,ADR报告主要集中于美国,可能与药品在不同国家上市时间有关,并且FAERS数据库存在地域信息不对称,其报告主要来源于欧美地区,亚洲地区(日本除外)报告数相对较少[10]。

3.2 ADR累及器官和(或)系统与药物关联性特点

3.2.1 血液学毒性：TKI导致的血液学ADR主要以骨髓抑制为主,包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少,其原因可能是TKI抑制原癌基因(C-KIT)产生药理作用的结果,也可能是CML患者基础造血功能受损的反映[11]。大多数血液学ADR发生于开始TKI治疗后的4～6周内,血小板计数降低通常比中性粒细胞计数降低晚1～2周,3—4级血细胞减少的发生率在治疗开始时最高,并且随着用药时间的延长显著降低[12]。《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》[13]中提到,低级(1—2级)ADR可通过针对性护理干预改善,而严重(3—4级)ADR可能需要调整或中断治疗。但国内一项研究发现,在停用TKI治疗的患者中,>50%的患者因无法耐受血液学ADR而停药[14]。

3.2.2 心脏毒性：心脏毒性是所有BCR-ABL抑制剂治疗的一种罕见但潜在的严重ADR[15]。大多数TKI类药物可能使QT间期延长,但尼洛替尼更为常见。尼洛替尼的美国处方信息包括一个关于QT间期延长和猝死的黑框警告,在尼罗替尼Ⅱ期试验中,有0.6%的患者发生猝死[16]。尼洛替尼治疗的禁忌证包括低钾血症、低镁血症以及长QT综合征,由于尼洛替尼与食物一起服用易引起不可预测的高血浆峰值(在有脂肪的情况下吸收增加),从而大大增加了QT间期延长的风险,因此,在每次用药前2 h和用药后1 h不应进食[17]。考虑到心脏毒性的潜在后果,在使用TKI治疗期间,应密切监测患有CML和现有心脏疾病或心脏危险因素的患者,特别是有心脏传导异常史的患者;对于尼罗替尼,建议在整个治疗过程中,特别是基线、开始治疗后7 d和剂量调整后定期进行心电图检查,并在整个治疗过程中定期监测电解质水平。

3.2.3 体液潴留：接受伊马替尼治疗的患者更容易出现不同类型的体液潴留,通常为轻度至中度的表皮水肿(如眼睑水肿、下肢水肿),而胸腔积液、肺水肿和心包积液等严重的体液潴留相对不常见。有研究发现,>65岁的患者以及患有心脏病或肾功能不全的患者在使用伊马替尼治疗时更有可能出现体液潴留[18]。若发现周围水肿或体重迅速增加,应使用利尿剂治疗,并根据病情调整剂量;病情严重时,需立即停止治疗,直至水肿得到缓解,重新开始治疗时应减少TKI剂量[19]。

3.2.4 肺毒性：肺毒性几乎只出现在接受达沙替尼治疗的患者中(见图1),最常见的为胸腔积液、肺水肿和肺动脉高压。在接受达沙替尼治疗的患者中,约1/3的患者出现胸腔积液,特别是具有渗出物特征的胸腔积液,可能归因于免疫介导或淋巴功能障碍[20]。胸腔积液的风险因素包括剂量、治疗时间、年龄以及既往病史,因此,在使用达沙替尼治疗前应对患者的体征进行评估[21]。达沙替尼致胸腔积液的处理取决于其严重程度,症状轻微时可减少给药剂量、口服肾上腺皮质激素或利尿剂,严重时可能需要进行胸腔穿刺。

3.3 本研究的局限性

本研究基于FAERS的自发呈报数据库,目前存在以下问题：(1)FAERS数据库为自发呈报系统,其数据可能存在缺失、重复和错报等,在统计分析时易产生偏倚;(2)该数据库的数据主要来源于欧美地区,亚洲地区的ADR报告数较少,与我国人群存在种族差异;(3)同一报告可能涉及多种药物(可疑药物或合用药物)或多种临床症状,在分类统计时,无法准确区分。

综上所述,TKI类药物的ADR发生率取决于药物类型、剂量以及疾病阶段。因此,根据患者情况,实现个体化给药,降低ADR发生率;用药期间加强护理干预、定期规范监测,是降低CML疾病进展率和延长患者无进展生存期的关键条件。若发生ADR,应及时调整治疗方案,并对症治疗,保证用药安全。