尿微量白蛋白/尿肌酐比值及25-(OH)D3水平与糖尿病肾病患者肾功能损伤程度的关系

郗隽，张瑞，郑恬

1.西电集团医院检验科，陕西 西安 701177；

2.空军军医大学第一附属医院检验科，陕西 西安 710032

近年来，2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)发病率逐年增加，据文献显示，目前我国18岁以上成年人T2DM的患病率为10.4%，60岁以上的老年人患病率高达20%[1]，而糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是T2DM重要的合并症之一，随着疾病发展，可导致肾功能衰竭，严重时可发展为尿毒症，进而增加死亡率，因此早期诊断和及时防治至关重要[2]。尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR)是评估肾脏早期损伤比较灵敏而可靠的指标，肾小球滤过率相对稳定时UACR保持相对稳定，可准确反映肾损害情况[3]。研究证实，维生素D 缺乏在慢性炎症反应中具有重要作用[4]。维生素D 可抑制炎症因子分泌，在维生素D 缺乏情况下，炎症因子大量分泌加重炎症，参与DN 发生发展[5]。而25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]是维生素D的活性形式，可反映维生素D水平[6]。但目前关于25-(OH)D3与糖尿病肾病患者肾功能损伤程度的关系报道较少。本研究旨在进一步分析UACR 及25-(OH)D3水平与DN 患者肾功能损伤程度的关系，以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年5 月至2021 年5 月西电集团医院收治的144 例2 型糖尿病(T2DM)患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合1999 年WHO糖尿病诊断及分型标准[7]：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；分型诊断依据《中国2 型糖尿病防治指南》[8]：伴有糖尿病典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食、体质量减轻，且随机血糖≥11.1 mmol/L，FPG≥7.0 mmol/L，2 hPG≥11.1 mmol/L。DN：出现持续微量白蛋白尿，且尿白蛋白排泄率持续20～200 μg/min[9]；(2)年龄40～80 岁；(3)所有患者知情同意。排除标准[10]：(1)脏器功能不全者；(2)并恶性肿瘤者；(3)近期肝脏受到损伤及手术治疗的患者；(4)急性或慢性肾小球肾炎及尿路感染者；(5)近期应用免疫制剂或服用肾毒性药物。本研究经我院医学伦理委员会批准。按24 h尿蛋白定量(24UAE)水平分为正常蛋白尿组48 例(24UAE＜30 mg)、微量蛋白尿组52 例(30 mg≤24UAE＜300 mg)和大量蛋白尿组44例(24UAE≥300 mg)。

1.2 观察指标与检测(收集)方法 (1)临床资料：收集所有患者的年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体质量指数(BMI)、糖尿病病程及心率(HR)。BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。(2)实验室指标：①血糖指标[FPG、2 hPG、糖化血红蛋白(HbA1c)]：采用雅培越捷型血糖仪，分别于餐前、餐后2 h 采指血测患者血糖；采用乳胶免疫凝集法测定HbA1c，仪器为Bayer公司的DCA2000。②肾功能和血脂指标：采用全自动生化分析仪(贝克曼DXC800)测定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平。③25-(OH)D3水平：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定检测血清25-(OH)D3水平，试剂盒购自美国Cayman公司。④UACR、eGFR水平：留取晨尿10 mL，采用放射免疫法及苦味酸法测定尿微量白蛋白和尿肌酐，计算UACR。肾小球滤过率(eGFR)采用Cockeroft-Gault公式：Ccr=(140-年龄)×体质量(kg)/72×Scr(mg/dL)。

1.3 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较行单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 检验，采用多因素Logistic 回归分析影响DN肾功能损害的危险因素，采用Pearson相关分析UACR、25-(OH)D3水平与BUN、Scr、eGFR 的相关性。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床资料比较 大量尿蛋白组患者的糖尿病病程、BUN、Scr、UACR 明显长(高)于正常蛋白尿组和微量蛋白尿组，eGFR、25-(OH)D3明显低于正常蛋白尿组和微量蛋白尿组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而正常蛋白尿组和微量蛋白尿组患者的糖尿病病程、BUN、Scr、UACR、eGFR 及25-(OH)D3比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；三组患者的年龄、性别、BMI、DBP、SBP、HR、FPG、2 hPG、HbA1c、TG、等资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的临床资料比较[例(%)±s]Table 1 Comparison of clinical data among the three groups[n(%),±s]

表1 三组患者的临床资料比较[例(%)±s]Table 1 Comparison of clinical data among the three groups[n(%),±s]

注：与大量蛋白尿组比较，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note:Compared with the macroalbuminuria group,aP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

项目年龄(岁)性别正常蛋白尿组(n=48)55.89±7.03微量蛋白尿组(n=52)56.18±7.06大量蛋白尿组(n=44)56.47±7.15 F/χ2值0.077 0.152 P值0.926 0.927男女BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)DBP(mmHg)SBP(mmHg)HR(次/min)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)BUN(mmol/L)Scr(mmol/L)eGFR[mL/(min·1.732)]TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)UACR(mg/g)25-(OH)D3(ng/mL)26(54.17)22(45.83)26.03±2.01 6.23±1.78a 78.92±8.65 123.56±11.78 74.26±6.80 8.19±2.03 12.19±3.05 8.36±2.01 5.16±1.18a 70.15±11.23a 102.36±18.77a 1.84±0.12 4.60±0.32 2.72±0.25 1.07±0.10 9.16±2.40a 17.26±3.35a 30(57.69)22(42.31)26.24±2.05 7.05±1.82a 79.23±8.70 124.20±11.83 75.01±6.87 8.22±2.07 12.87±3.14 8.65±2.07 5.70±1.36a 78.59±14.03a 85.60±14.29a 1.81±0.10 4.55±0.27 2.75±0.28 1.09±0.12 160.28±22.79a 14.26±2.78a 24(54.55)20(45.45)26.38±2.09 10.79±2.44 79.57±8.92 123.09±11.74 74.55±6.83 8.26±2.11 12.27±3.09 8.40±2.05 9.37±3.05 203.65±21.79 41.16±9.70 1.79±0.09 4.50±0.24 2.76±0.31 1.12±0.14 326.19±32.50 10.02±1.55 0.342 66.203 0.063 0.108 0.154 0.013 0.722 0.296 60.328 990.432 207.237 2.692 1.471 0.259 1.994 2 253.680 83.432 0.711 0.001 0.939 0.898 0.858 0.987 0.488 0.744 0.001 0.001 0.001 0.071 0.233 0.772 0.140 0.001 0.001

2.2 UACR、25-(OH)D3水平与临床指标的相关性 经Pearson 相关分析结果显示，UACR 水平与BUN、Scr 呈正相关(P＜0.05)，与eGFR 呈负相关(P＜0.05)，25-(OH)D3与BUN、Scr 呈负相关(P＜0.05)，与eGFR呈正相关(P＜0.05)，见表2。

表2 UACR、25-(OH)D3水平与临床指标的相关性Table 2 Correlation of UACR,25-(OH)D3 with clinical indicators

2.3 影响DN肾功能损伤的危险因素 将表1中差异有统计学意义(P＜0.05)的影响因素设为变量进行赋值，见表3。经多因素Logistic 回归分析结果显示，糖尿病病程、BUN、Scr、eGFR、UACR 及25-(OH)D3均为DN肾功能损伤的独立危险因素(P＜0.05)，见表4。

表3 DN肾功能损伤的危险因素赋值表Table 3 Assignment table of risk factors for renal damage in DN

表4 影响DN肾功能损伤危险因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Risk factors for renal damage in diabetic nephropathy

3 讨论

DN 作为糖尿病微血管病变，据报道显示，40%～50%的糖尿病患者可发展为DN[11]。由于DN 代谢紊乱复杂，一旦发展到终末期肾脏疾病(ESRD)，治疗更加困难；同时DN早期症状不明显，常伴有肾小球高滤过，导致诊治难度较大，因此早诊断、治疗至关重要。

本研究发现，大量尿蛋白组糖尿病病程高于正常蛋白尿组和微量蛋白尿组，且多因素回归分析显示，糖尿病病程是DN 肾功能损害的独立危险因素，与林佳颖等[12]研究一致，分析其原因可能为：随着糖尿病病程的延长，糖尿病早期肾体积增大，尿蛋白高滤过状态，以后逐渐出现微量白蛋白尿，随着病程的延长，肾小球滤过率降低，进而损伤肾功能，提示随着糖尿病病程的延长，其肾功能损伤程度越严重。同时研究还发现，大量尿蛋白组BUN、Scr、UACR 高于正常和微量蛋白尿组，eGFR、25-(OH)D3低于正常和微量蛋白尿组，提示BUN、Scr、UACR 随肾损伤程度的加重而升高，eGFR、25-(OH)D3随肾损伤程度的加重而降低；Pearson相关分析显示，UACR、25-(OH)D3水平与肾损伤程度有关，UACR水平越高，25-(OH)D3水平越低，肾功能损伤程度越严重，进一步说明BUN、Scr、eGFR可作为肾功能的评估指标。BUN、Scr是判断肾功能的常用指标，可反映肾功能损害情况和损害程度；eGFR是判断判断肾功能正常与否的主要检测指标，是判断肾功能损害的指标；UACR在个体中维持相对恒定状态，能够准确地反映肾功能损伤状态。于璐等[13]研究发现，BUN、Scr是DN肾功能损害的独立危险因素。而本研究Logistic 多因素回归分析显示，BUN、Scr、eGFR、UACR 及25-(OH)D3是DN 肾功能损害的独立危险因素，高浓度BUN、Scr的T2DM患者其肾小球过滤能力下降，使尿素氮排出减少而在体内积蓄，进而导致血中浓度增高，致使肾功能受到损伤；而UACR越高，肾小管重吸收障碍，肾小管重吸收的白蛋白减少，出现少尿、血红素在肾小管内沉积，从而导致肾损伤。维生素D 属类固醇化合物，可抑制细胞增殖，调节机体免疫系统功能及保护中枢神经系统，对自身免疫系统和感染性疾病产生密切影响[14]。近年的研究发现，维生素D 缺乏参与DN 发生发展[15]。25-(OH)D3是维生素D 的活性形式，可减少肾脏足细胞损伤及凋亡脱落，从而保护肾功能。Logistic 多因素回归分析显示，25-(OH)D3是DN 肾功能损害的独立危险因素，25-(OH)D3减少可激活肾内肾素血管紧张系统，减弱抑炎作用，并在糖尿病的引导下出现蛋白尿，致使肾小球硬化和间质纤维化，从而导致肾损伤，因此推测维生素D减少后通过下调肾素-血管紧张素系统等促进DN发展，而肾功能受损则加剧了维生素D减少，因此临床应补充维生素D。

综上所述，UACR、25-(OH)D3可反映DN患者肾功能损伤程度，对病情观察具有临床价值，因此临床应对其水平进行监测，并进行针对性干预，以改善DN患者肾功能损伤程度。但本研究纳入的例数较少，有可能会影响结论，今后将扩大样本量进一步研究论证。