血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP对肺癌早期诊断及病理类型鉴别的临床价值

2023-05-31张涛张波张学伟周莹

海南医学 2023年9期

张涛，张波，张学伟，周莹

1.安康市中心医院检验科，陕西安康 725000；

2.安康市中医医院检验科，陕西安康 725000

肺癌作为严重威胁人类生命安全的一类肿瘤性疾病，也是导致临床上肿瘤相关死亡的主要原因而备受关注，统计发现肺癌引发的死亡率达到20%及以上，且发病率及死亡率逐年升高[1-2]。临床上将肺癌分为小细胞癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)两类，其中NSCLC占到肺癌人数的8成以上，在肺癌中最常见，主要包括有鳞癌及腺癌等类型[3-4]。多数肺癌患者早期临床症状不明显，早期诊断无特异性，导致确诊率低，确诊时间较长，给患者的治疗和预后带来了严重影响[5]，因此在肺癌早期采用高效合理的诊断手段对降低肺癌死亡率以及改善肺癌患者预后意义重大。目前在临床上常使用血清肿瘤标志物作为检测指标来对肺癌高发人群进行筛查，具有无创、便捷等优点[6]。常见的标志物有血清细胞角蛋白19 片段(serum cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)以及胃泌素释放肽前体(recombinant pro-gastrin releasing peptide，ProGRP)[7-8]。在早期肺癌的诊断中，往往单一检测指标的敏感度和特异性较差。因此，本研究通过探究血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP对肺癌早期诊断及病理分型的临床价值，以提高肺癌早期诊断的敏感度和特异度。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021 年2 月至2022 年2 月安康市中心医院收治的280例肺癌早期患者作为肺癌组。纳入标准：(1)满足肺癌诊断标准[9]；(2)临床分期处于Ⅰ和Ⅱ；(3)患者年龄30～70 岁；(4)患者对研究方案充分了解后签署同意书。排除标准：(1)年龄＜30岁或＞70 岁；(2)伴有严重的凝血功能障碍，或伴有其他恶性肿瘤者；(3)接受过化疗或放疗者；(4)伴有肺部其他疾病。另选取同期收治的100例肺部良性疾病患者作为良性对照组，其中慢性阻塞性肺病患者42 例，肺结核患者25 例，肺部血管瘤患者33 例。本研究经医院伦理委员会批准(批准文号：20201109)。

1.2 方法

1.2.1 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 检测方法对肺癌组和良性对照组患者在入院次日进行空腹采血，均静脉取血6 mL，对血液样品进行离心以分离血液中的血清，转速设为3 500 r/min，离心10 min取上清液备用。采用安图A2000 PLUS全自动化学发光分析仪及配套试剂盒(CFDA批准文号：20153401237；20153401238)检测血清CYFRA21-1、SCC 水平，西门子centaur XP 全自动化学发光分析仪及配套试剂盒(CFDA 批准文号：20163402679)检测血清CEA 水平，罗氏E602 全自动电化学发光仪及配套试剂盒(CFDA 批准文号：20153403726；20163404578)检测血清HE4、ProGRP水平。

1.2.2 病理分型方法对肺癌组和良性对照组患者均使用CT扫描，根据结果确定进针部位及深度，在CT协助下进行穿刺，进而使用活检枪进行切割，得到病灶组织样品，根据病理活检结果，确定相应的病理类型。

1.3 统计学方法应用SPSS18.0 软件对数据进行分析。计数资料比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验；采用受试者工作特征曲线(ROC)分析血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP对肺癌早期诊断的价值。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

注：基础疾病包括高血压、糖尿病等疾病。Note:Underlying diseases included hypertension,diabetes mellitus,and other diseases.

组别例数性别年龄(岁)体质量指数(kg/m2)基础疾病(种)肺癌组良性对照组χ2/t值P值280 100男性138(49.29)52(52.00)女性142(50.71)48(48.00)0.217 0.641 52.74±8.12 53.86±10.73 1.083 0.280 21.39±1.34 21.33±1.27 0.390 0.697 1.02±0.13 0.99±0.15 1.900 0.058

2.2 两组患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比较与良性对照组比较，肺癌组患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平均较高，且肺癌组的上述各项指标水平明显高于良性对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比较(±s)Table 2 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between the two groups(±s)

组别肺癌组良性对照组t值P值例数280 100 CYFRA21-1(ng/mL)2.04±1.87 1.15±0.43 4.711 0.001 CEA(ng/mL)3.08±0.82 2.54±0.71 5.848 0.001 SCC(ng/mL)4.51±1.54 3.09±1.68 7.725 0.001 HE4(pmol/L)60.14±15.88 45.14±17.56 7.882 0.001 ProGRP(μg/L)61.27±19.34 50.14±18.73 4.981 0.001

2.3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及联合5项指标诊断肺癌早期的临床价值绘制ROC特征曲线，结果显示，血清CYFRA21-1 诊断肺癌早期的最佳截断值为1.830 ng/mL，CEA 最佳截断值为2.856 ng/mL，SCC 最佳截断值为3.140 ng/mL，HE4 最佳截断值为50.340 pmol/L，ProGRP 最佳截断值为57.605 μg/L，对肺癌早期诊断具有一定程度的预测价值，5项指标联合诊断肺癌早期的AUC及敏感度均高于单一指标诊断，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3与图1。

图1 CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP 及联合5 项指标诊断肺癌早期的ROCFigure 1 ROC of serum CYFRA21-1, CEA, SCC, HE4, ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

表3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及联合5项指标诊断肺癌早期的临床价值Table 3 Clinical value of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

2.4 不同病理类型患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比较 SCLC 组患者的ProGRP 水平明显高于NSCLC 组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者血清CYFRA21-1、CEA、SCC 及HE4 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；NSCLC 中，腺癌组患者的SCC 水平明显高于鳞癌组，比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者的血清CYFRA21-1、CEA、HE4 及ProGRP水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4 和表5。

表4 SCLC与NSCLC患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比较(±s)Table 4 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between SCLC and NSCLC(±s)

组别SCLC组NSCLC组t值P值例数28 252 CYFRA21-1(ng/mL)2.53±1.52 1.98±1.43 1.919 0.056 CEA(ng/mL)3.28±0.97 3.06±0.85 1.281 0.201 SCC(ng/mL)4.58±1.39 4.51±1.42 0.248 0.804 HE4(pmol/L)59.14±13.77 60.26±15.06 0.376 0.707 ProGRP(μg/L)78.31±17.46 59.37±12.78 7.145 0.001

表5 腺癌与鳞癌患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比较(±s)Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma(±s)

组别腺癌组鳞癌组t值P值例数191 61 CYFRA21-1(ng/mL)1.95±1.35 2.09±1.34 0.706 0.481 CEA(ng/mL)3.04±1.56 3.13±1.07 0.420 0.675 SCC(ng/mL)5.50±2.73 1.42±0.05 11.656 0.001 HE4(pmol/L)59.99±13.61 61.12±15.34 0.547 0.585 ProGRP(μg/L)59.62±19.43 58.60±15.46 0.374 0.709

3 讨论

受雾霾、沙尘天气等不良因素的影响，肺癌等肺部疾病的发病率明显升高，同时由肺癌等疾病导致的死亡率也显著上升，对国人的身心健康造成了严重威胁[10]。有研究发现原发性肺癌往往发生在支气管、肺泡以及腺体等部位，根据部位与组织的不同，在分型上常将其分为细支气管肺泡癌、腺癌与鳞癌等三大类[11]。据统计，我国肺癌患者的存活率为15%，临床上一般采用外科手术治疗。随着肺癌确诊时间的延长，患者预后水平会随之下降，因此缩短确诊时间是有效提高肺癌患者生存率的有效方法之一[12]。临床上对于肺癌的早期诊断还存在一定的难度，目前常用的手段有胸片、CT 扫描、支气管镜检查、穿刺及液体活检等[13]。尽管胸片以及CT等影像学诊断具有一定的诊断效能，但是对于部分肺癌患者机体内微小的转移性病灶，其检出率较低，且在监控患者的病情严重程度方面实施困难[14-15]。随着实验室检测手段与工具的不断进步，肿瘤标志物的检测精密度随之提高，从而在临床肿瘤诊断中肿瘤标志物逐渐占据主要地位，但目前对于肺癌的诊断尚未确认其对应的特异性标志物。

本研究结果显示，肺癌组的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 以及ProGRP 水平均显著高于良性对照组，且ROC 特征曲线结果显示血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP对肺癌早期诊断具有一定程度的预测价值，5项指标联合诊断肺癌早期的AUC及敏感度均高于单一指标诊断，证实血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 联合ProGRP 对诊断肺癌早期有较高的临床价值，建议临床密切监测。这与高翔等[16]的研究结果一致。CYFRA21-1 是来自于细胞角蛋白可溶性片段与单克隆抗体互相结合而产生的细胞角蛋白21 片段，其一般存在于患者子宫及肺组织上皮细胞中，肺癌细胞的生长会促进其水平的升高，当患者机体的肺癌细胞被溶解时，CYFRA21-1 也随之溶解而进入血清中，使得表达水平变高[17]，因此CYFRA21-1常被用于临床中诊断肺癌等疾病。CEA 作为一种广谱肿瘤标志物，当机体处于正常状态下时，一般维持在较低水平，CEA已被证实可为早期结直肠癌以及胃癌、肺癌等疾病的诊断提供依据，在肿瘤疾病的诊断及监测方面具有重要意义[18]。SCC 常被应用于宫颈癌、肺癌以及皮肤、消化肿瘤等方面的疾病诊断[19]。HE4 是近年来临床上使用的一种新型肿瘤标志物，作为分泌性糖蛋白的一种，其结构中含有大量的酸性多肽类物质，属于蛋白酶抑制剂的特殊类型之一，HE4往往在卵巢癌患者中表达水平较高，从而一般被用于检测卵巢癌的发生与复发等，而在肺癌的诊断中研究较少[20]。ProGRP 由于是GRP 的前体结构，能在血清中稳定存在，广泛存在于神经组织、肺组织等的神经内分泌细胞中，其水平代表了GRP 的表达水平，一般被用于诊断SCLC[21]。SCLC患者的ProGRP水平显著高于NSCLC 患者，腺癌患者的SCC 水平显著高于鳞癌患者，提示了在鉴别肺癌病理类型时，可选择ProGRP 指标鉴别NSCLC 与SCLC，选择SCC 指标鉴别NSCLC 中的腺癌与鳞癌。另外，本研究局限性在于样本量较少，且诊断结果可能还受其他因素的影响，相关结论有待进一步论证。

综上所述，肺癌早期患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平与肺部良性疾病患者比较更高，各指标对肺癌早期的诊断方面均具有一定的临床意义。在鉴别肺癌病理类型时，可选择ProGRP 指标鉴别NSCLC 与SCLC，选择SCC 指标鉴别NSCLC 中的腺癌与鳞癌。血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4联合ProGRP 对肺癌早期诊断的临床价值高，建议临床密切监测。