盐酸羟考酮缓释片联合SGB对非小细胞肺癌中重度癌痛患者的镇痛效果

白晓博，魏晓辉，贾本治

1.陕西省康复医院手术麻醉科，陕西 西安 710065；

2.陕西省肿瘤医院内三科，陕西 西安 710061；

3.陕西省康复医院脊髓损伤康复科，陕西 西安 710065

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常见的肺癌类型，占肺癌的80%～85%[1-2]。据调查，65%中晚期NSCLC患者在整个病程中伴随中度至重度疼痛[3]，癌痛可以由肿瘤直接引起，也可由化疗等引起，严重影响患者的正常生活，因此有必要对中晚期NSCLC患者进行癌痛干预治疗[4]。盐酸羟考酮缓释片应用广泛，适合中晚期癌痛干预[5-6]。盐酸羟考酮缓释片为半合成的新型缓释止痛片，具有作用速度快、镇痛作用强、持续时间久的特点，可以减轻NSCLC患者中重度癌痛[7]。盐酸羟考酮是类似于吗啡的镇痛成分[8]，由于存在个体差异，大剂量使用患者可能会出现耐受性和依赖性等不良反应。星状神经节(stellate ganglion，SG)是位于颈段和胸段神经节交汇处的结缔神经组织，星状神经节阻滞(stellate ganglion block，SGB)是在颈部和胸部SG结缔组织内注射局麻药，麻痹神经节而抑制交感神经反应[9]。SGB通过下丘脑调节机体的应激激素水平，维持内环境稳定，阻滞痛觉在神经元的传递[10]。SGB是目前疼痛科与麻醉科广泛使用的一种镇痛方法，具有速度快、效果好、并发症少等特点。临床研究表明，SGB与多种麻醉药物辅助治疗癌痛具有良好的效果[11]。本研究进一步探究盐酸羟考酮缓释片联合SGB 对NSCLC 患者镇痛效果及对β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)、5-羟 色 胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的影响，以期为患者的镇痛治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2022 年3 月陕西省康复医院收治的84例NSCLC中重度癌痛患者纳入研究。纳入标准：(1)经影像学及手术病理诊断为NSCLC；(2)疼痛数字评分量表(Numeric Rating Scale，NRS)[12]评分≥4分；(3)肿瘤患者功能状态及体力状况(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)评分0～2 分；(4)患者及家属均知情同意。排除标准：(1)合并严重腹泻、呕吐等影响药物口服、吸收的消化系统疾病者；(2)合并活动性心脑血管疾病者；(3)中重度肝肾功能损伤者，合并有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、哮喘、高碳酸血症者，合并羟考酮药物过敏者；(4)孕妇、中途死亡或退出研究。采用随机数表法将纳入患者分为观察组和对照组，每组42 例。两组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经陕西省康复医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的基线资料比较Table 1 Comparison on baseline data between the two groups

1.2 治疗方法 两组患者均予以常规化疗。对照组患者给予奥施康定(盐酸羟考酮缓释片的商品名，北京萌蒂制药股份有限公司生产，药品批准文号：国药准字H20090214)整片吞服治疗，首次服用阿片类药物的NSCLC中度癌痛患者起始剂量为10 mg/12 h，重度癌痛患者起始剂量为20 mg/12 h，对于癌痛不能控制者，根据疼痛暴发情况调整剂量，最高用药剂量不超过200 mg/12 h，根据病情仔细滴定剂量，直至理想止痛。观察组在对照组的基础上加以SGB联合治疗，SGB 双侧交替阻滞，1 次/d。具体操作：利用超声探头寻找C7与C6切面、C7横突后结节和颈长肌，探头保持在C6与C7横突之间水平，寻找最佳阻滞平面，穿刺针通过颈长肌缓慢到达SG 附近后回抽无血、无脑脊液后，注射1%的罗哌卡因6 mL，当NSCLC 患者出现Horner综合征说明SGB阻滞成功，患者常表现为面部少汗、瞳孔放大、上睑下垂等症状。观察组和对照组均持续治疗两周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)镇痛情况：参照世界卫生组织(World Health Organization，WHO)关于疼痛分级和NRS评分[13]进行镇痛有效率评价。显效：用药后疼痛分级为0 级或1 级，NRS 评分下降幅度超过75%，疼痛发作次数减少至1～2次、无爆发痛；有效：用药后疼痛分级为1 级或2 级，NRS 评分降低幅度超过50%，无爆发痛；无效：用药后疼痛仍为2 级到3 级，NRS 评分降低幅度低于25%或有爆发痛；总有效率=显效率+有效率。其中疼痛分级分为4级，0级为无痛，1 级为轻度疼痛，2 分为中度疼痛，3 级为重度疼痛；NRS评分由0～10分表示从无痛到剧烈疼痛，分值越高表示疼痛程度越严重。(2)Ramsay镇静(Ramsay Sedation Score，RSS)评分：治疗前后，采用RSS评分评估两组患者的镇静效果，0～1分为焦虑、躁动不安；2～3分为一般清醒，可以听从命令；4～5 分为浅睡眠到中度睡眠，反应迟钝，6分为过度镇静，镇静效果良好；(3)血清指标：清晨空腹抽取患者治疗前和治疗2 周后静脉血5 mL，3 000 r/min 的转速离心15 min，分离血清，使用酶联免疫法(ELISA，试剂盒选自上海酶联生物科技)测定血清中5-HT、β-EP、PGE2 水平；(4)不良反应：记录观察组和对照组患者在治疗中可能会出现的不良反应，包括恶心呕吐、呼吸抑制、血肿及神经节损伤等。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料满足正态分布且方差齐，以均数±标准差(±s)表示，采用两样本独立t 检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 所有患者均严格按照治疗要求完成疗程，治疗期间无退出研究者。观察组患者的治疗总有效率为92.86%，明显高于对照组的71.43%，差异有统计学意义(χ2=6.574，P=0.001＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)Table 2 Comparison on curative effect between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的镇静评分比较 治疗前，两组患者的RSS 评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗两周后，两组患者的RSS 评分均高于治疗前，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的RSS评分比较(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

表3 两组患者治疗前后的RSS评分比较(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

组别观察组对照组t值P值例数42 42治疗前1.34±0.08 1.35±0.09 0.135 0.893治疗后两周3.88±0.45a 2.97±0.37a 2.238 0.027

2.3 两组患者治疗前后的5-HT、β-EP、PGE2 水平比较 治疗前，两组患者的血清5-HT、β-EP、PGE2水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗两周后，两组患者的5-HT、PGE2 水平均降低，且观察组明显低于对照组，β-EP 水平均较治疗前升高，且观察组的β-EP 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比较(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

表4 两组患者治疗前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比较(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

组别例数5-HT(ng/mL) β-EP(ng/mL) PGE2(ng/mL)观察组对照组t值P值42 42治疗前220.36±6.23 220.65±6.11 0.215 0.830治疗后两周120.47±4.27a 152.36±5.68a 29.084 0.001治疗前132.36±6.53 133.63±6.62 0.885 0.379治疗后两周188.24±6.39a 160.34±5.52a 21.413 0.001治疗前89.69±3.42 90.36±3.68 0.864 0.389治疗后两周30.63±3.69a 48.63±4.55a 19.912 0.001

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的不良反应发生率为9.52%，略低于对照组的为14.28%，但差异无统计学意义(χ2=0.454，P=0.500＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)Table 5 Comparison on adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

据统计，肺癌是全球人群数最大的癌症，其中NSCLC 是致死率最高的肺癌之一[14]。肿瘤是引发癌痛的直接因素，当肿瘤生长到足够大体积时，会牵拉器官和压迫神经组织而产生疼痛，肿瘤增殖和转移过程中产生剧烈疼痛，疼痛影响患者的神经系统，加重机体的应激反应，使患者无法正常生活。为了减轻患者痛并延长其生命周期，选择合理有效的镇痛药物尤为重要[15]。临床治疗以药物镇痛为主，阿片类镇痛药使用较多，其中盐酸羟考酮缓释片镇痛效果理想，与普通镇痛药相比，具有起效更快、镇痛时间更长、无剂量封顶效应，同时药物安全性也较高[16]。SGB 又称颈胸交感神经节阻滞，是一种微创止痛方法。研究表明SGB 能降低麻醉药物引起的不良反应，减少血流动力学的波动，在减轻癌痛的同时还能提高患者免疫功能[17]。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者的疗效总有效率为92.86%，明显高于对照组的71.43%，且观察组患者的Ramasy 评分明显优于对照组，但两组不良反应差异无统计学意义。这与蔡明等[18]研究结论一致，盐酸羟考酮缓释片结合SGB 阻滞能减轻癌痛，改善患者的免疫功能。分析其原因，可能是SGB能将盐酸羟考酮精准地注射于星状神经节的组织附近，增加镇痛深度，抑制交感神经兴奋性，阻断脊髓反射通路，带走引起疼痛的炎症介质从而达到缓解疼痛的目的[19]。结合本研究结果，提示SGB联合盐酸羟考酮缓释片能有效提高镇痛效果，缓解NSCLC 患者的癌痛程度，且不增加不良反应发生率。

临床上常常把5-HT、β-EP、PGE2 等神经传递介质作为评价疼痛的指标[20]。5-HT 能介导疼痛在神经元的传递，是机体调节疼痛的重要神经介质之一，减轻疼痛的同时提高痛阈[21]。β-EP 是一种广泛分布在机体内的抑制性神经介质，它能与细胞膜上的特异性受体结合，阻滞疼痛信号的传递[22]。PGE2是一种表达疼痛的炎性介质，参与疼痛的整个过程，它能刺激神经末梢的受体，破坏其细胞结构诱发产生更多的PGE2，影响神经末梢疼痛敏感度[23]。PGE2水平越高，痛觉神经元就越敏感。本研究结果显示，治疗后，观察组5-HT、PGE2 水平较对照组下降更明显，β-EP 水平较对照组升高更明显。分析本研究结果变化，可能是由于盐酸羟考酮缓释片作用于SG，调节神经纤维中血清因子(5-HT、β-EP、PGE2)水平，5-HT、PGE2 浓度降低，降低了神经末梢的疼痛敏感性，β-EP 浓度升高可以阻滞疼痛感向神经元传递，从而缓解了NSCLC患者的癌痛，提高了盐酸羟考酮缓释片的镇痛疗效。

综上所述，盐酸羟考酮缓释片与SGB联合应用于NSCLC 中重度癌痛患者，可调节血清5-HT、β-EP、PGE2水平，减轻患者中重度癌痛程度，同时提高盐酸羟考酮缓释片临床镇痛效果。