基于真实世界证据的药物涂层球囊治疗冠脉支架内再狭窄病变的临床使用评价

张晓燕 夏慧琳 王学军 朱丹丹 朱永丽 李岳飞

（内蒙古自治区人民医院医学工程处，呼和浩特 010017）

经皮冠状动脉介入术（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）是治疗冠心病的有效手段之一，能够很好地降低急性冠脉综合征患者死亡和心肌梗死的发生率［1］，但仍有支架内再狭窄（In-Stent Restenosis，ISR）的发生，也是心血管领域的重要临床问题。随着PCI技术的不断发展，药物涂层球囊（Drug-Coated Balloon，DCB）的上市与临床使用，推动了“介入无植入”时代的发展。目前，已有多款国产和进口的DCB产品上市，其有效避免永久植入物的风险和缺点，药物分布更均匀，缩短术后双联抗血小板药物用药时间等优势显著［2］。2021年3月起施行的《医疗器械临床使用管理办法》中明确“医疗机构应当按照规定开展医疗器械临床使用评价工作，重点加强医疗器械的临床实效性、可靠性和可用性评价”等［3］，多维度地保障医疗器械的安全有效。

2017年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》中指出，真实世界证据（Real-Word Evidence，RWE）是从真实世界数据（Real-World Data，RWD）分析中所获得的与医疗产品应用、潜在利益或风险相关的临床证据。在适当条件下，可支持医疗器械监管决策［4］。2021年，国家药品监督管理局药品评审中心发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，明确我国真实世界数据来源主要包括医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）数据、医保支付数据、登记研究数据等［5］。2022年初，国家已完成对DCB集中带量采购工作，其价格大幅下降，临床需求得到有效满足。尽管已有研究证实DCB在ISR中的应用具有可接受的疗效和较好的安全性［6］，但DCB的涂层工艺、药物剂量与释放等性质不同，在疗效方面是否存在差异仍是关注的焦点。故本研究拟回顾性分析真实世界中不同紫杉醇DCB在治疗冠脉支架内再狭窄病变中的安全性、有效性等相关指标，为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2022年1月—2022年12月在本院行冠脉造影检查，明确为：冠脉支架内再狭窄患者行DCB治疗且随访记录完整的患者临床资料。入选标准：（1）患者因冠脉狭窄既往已植入支架治疗，本次出现支架内再狭窄病变；（2）年龄＞18岁；（3）再狭窄支架直径2.5～4.0mm，狭窄病变长度不超过30mm；（4）术前直径狭窄必须≥70%。排除标准：（1）发生支架内再狭窄后已行冠脉旁路移植术（Coronary Artery Bypass Grafting，CABG）治疗过的患者；（2）严重的瓣膜性心脏病患者；（3）靶血管内广泛血栓证据；（4）同次介入治疗既使用国产DCB又使用进口DCB者；（5）临床随访资料不全。根据使用的紫杉醇DCB品牌不同，分为国产组和进口组。使用国产DCB治疗ISR共40例，其中男性35例，女性5例；使用进口DCB治疗ISR共35例，其中男性27例，女性8例；临床诊断：不稳定型心绞痛共计40例，稳定性心绞痛共计：8例，急性心肌梗死共计：23例，余4例为：冠脉粥样硬化性心脏病。

1.2 方法

检索医院相关信息系统，收集患者基线资料，包括年龄、性别、既往史（糖尿病、高血压、心肌梗死等）、心绞痛情况、支架植入史等。所有患者均签署知情同意书，患者桡动脉或股动脉作为穿刺部位，通过造影确定病变部位，给予预扩张处理。按照《药物涂层球囊治疗冠心病最新专家共识》的标准，要求预处理后满足：（1）预扩张球囊扩张充分；（2）残余狭窄＜30%；（3）心肌梗死溶栓（Thrombolysys In Myocardial Infarction，TIMI）血流达TIMI3级；（4）无血流限制的夹层出现［7］，则可以选择DCB治疗。医生根据病变情况采取不同的预扩张方式，包括棘突球囊、非顺应性球囊、切割球囊、血栓抽吸、耐高压球囊等。

1.3 观察指标

1.3.1 安全性指标

（1）与DCB相关的心血管临床复合终点，包括心源性死亡、靶病变心肌梗死、靶病变血运重建；（2）与患者相关的心血管临床复合终点，包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血运重建；（3）支架内血栓事件：急性、亚急性、晚期的明确的和很可能的血栓事件。

1.3.2 有效性指标

（1）临床成功：在病变成功基础上，患者住院期间未发生缺血导致的主要心脏不良事件；（2）病变成功：经介入治疗后，靶病变最终目测直径残余狭窄程度≤30%；TIMI血流3级；（3）靶病变血管重建发生率：支架内再狭窄病变经过DCB治疗后再次出现再狭窄情况的比例；（4）再狭窄率：靶病变节段内发生再狭窄，且直径狭窄程度≥50%的患者比例。

1.3.3 经济性指标

（1）研究周期中患者的各项医疗费用，包括DCB费用及住院总费用等；（2）术后6个月～1年的冠脉相关介入处理情况的效果及产生的费用，进一步评估紫杉醇DCB的经济性。

1.4 统计学方法

本研究采用采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较用独立样本t检验，具体内容包括心肌酶、血脂、靶病变情况等；计数资料以频数（百分数）进行描述，采用χ2检验，如：性别、既往史及心绞痛分型等。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料比较

两组患者在年龄、性别、既往史（高血压、糖尿病及心肌梗死）及心绞痛类型方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（详见表1）。两组患者术前均完成了心肌酶及血脂检查，两组在心肌酶及血脂情况方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（详见表2），两组具有可比性。

表1 两组患者的一般资料，n（%）］

表1 两组患者的一般资料，n（%）］

表2 两组患者心肌酶及血脂情况（）

表2 两组患者心肌酶及血脂情况（）

2.2 两组患者靶病变分布分析

2.2.1 病变部位分布

两组患者涉及靶病变均包含冠脉前降支（Left Anterior Descending Coronary，LAD）、右冠脉（Right Coronary Artery，RCA）及冠脉左回旋支（Left Circumflex Artery，LCX）。两组患者靶病变分布情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（详见表3）。

表3 两组患者靶病变分布

2.2.2 病变处理情况分析

两组患者中57例（占比76%）介入治疗前造影示70%及以上ISR，其余为不同程度支架内闭塞情况，通过使用不同内径及不同长度的预扩张球囊、非顺应性球囊、耐高压球囊、棘突球囊、切割球囊及血栓抽吸等方式对靶病变区域进行预扩张处理，使其支架内狭窄改善后置入DCB，施加压力6～14atm使涂于球囊表面的药物紧贴于血管壁上，膨胀后多数保持60～90s。通过对靶病变的预处理及DCB处理情况分析得出两组患者在预扩张球囊的长度、直径及预扩张时间，DCB长度、直径、扩张压力及时间方面差异无统计学意义，但预扩张压力方面，国产组略大于进口组，差异有统计学意义（详见表4）。

表4 病变处理情况分析（）

表4 病变处理情况分析（）

2.2.3 术中及术后随访情况分析

两组患者DCB治疗过程中，DCB可以到达病变处，成功扩张、未发生破裂，并成功回撤。且患者住院期间未发生缺血导致的主要心脏不良事件，达到临床成功标准。DCB处理后仅有1例进口组患者手术记录示“狭窄较前有明显缓解”，未明确具体残余狭窄情况，其余患者残余狭窄均＜30%。与DCB相关的心血管临床复合终点，与患者相关的心血管临床复合终点及明确的和很可能的血栓事件等两组患者均未发生。针对靶病变血管重建及靶病变节段内再狭窄的情况也均未发生。

2.3 经济性评价

由于靶病变情况不同，57例患者（76%）仅使用1个DCB球囊，16例（21%）使用2个DCB球囊，有1例使用3个DCB球囊，1例使用4个DCB球囊。通过比较两组患者DCB使用个数、DCB费用、住院天数及住院费用等方面差异均无统计学意义（详见表5）。术后6～12个月均无因冠脉疾病行介入处理的情况。

表5 相关经济性指标比较（）

表5 相关经济性指标比较（）

3 讨论

治疗冠脉ISR的手段包括：单纯球囊扩张、血管内近距离放射治疗、药物洗脱支架及DCB治疗，但单纯球囊扩张因再狭窄发生率较高已限制使用［8］；血管内近距离放射治疗有较高的心脏不良事件发生率及操作人员防护等问题，临床应用较少［9］。更多研究表明，DCB在小血管病变、支架内再狭窄及分叉病变等的治疗中已得到临床工作者的认可［10，11］。对比随机对照研究限制性入组标准，非随机的真实世界证据纳入更多患者人群，更有助于制定临床决策［12］。该研究探讨国产与进口DCB在使用过程中的差异，与手术有关的并发症包括穿刺血肿、血管扩张后夹层、急性闭塞等。在此次研究中，国产组和进口组各有1例出现DCB扩张后夹层，给予支架治疗后血流达到TIMI3级。针对预扩张压力两组差异有统计学意义的情况，可能由于分析的预扩张情况以直径最长、长度最长或最后一次预扩张信息作为统计分析的源数据，对结果有一定影响。通过术中、术后情况，DCB费用及住院总费用等数据，得出两组在安全性、有效性及经济性等方面基本一致。

该研究中进口组1例患者于DCB治疗一个半月出现后出现间断胸痛加重，通过住院诊疗，查体发现患者平卧位时剑突下异常搏动，考虑为起搏器刺激膈肌所致，在专家程控起搏器各项参数，明确与靶病变无关。另国产组1例患者病情危重、随时有生命危险，在主动脉内球囊反搏（Intra-Aortic Balloon Pump，IABP）的辅助下，DCB治疗ISR后原支架内病变处狭窄残余＜30%，管腔无夹层、血流TIMI3级，介入手术四天后撤除IABP泵，患者病情平稳恢复并好转出院。同时还发现，靶血管的处理并不仅仅只有ISR病变，对存在的分叉病变给予轻舟球囊治疗，对非靶血管的原位病变采取DCB治疗，对ISR采取支架治疗等；还存在单次住院行两次介入治疗等情况。

该研究仅针对患者在本院就诊情况，进行回顾性数据分析，研究样本量较少，且随访时间最长者仅1年左右，观察指标需继续追踪，记录其长期疗效，结果需在进一步的研究中得到证实。由于术前、术中及术后随访期间未能对冠脉造影图像进行定量分析，不能对术后即刻靶血管最小管腔直径、随访期血管造影晚期管腔丢失情况等进行定量分析［13］。研究中术后随访期间均未发生心血管不良事件，也与医生对ISR病变充分预处理有关［14］。尽管国家已经完成对DCB的集中带量采购工作，DCB费用大幅度降低。但如何在改善患者预后基础上，更合理地使用预扩张处理方法，平衡治疗成本与效果；如何完善术中影像学手段，优化术者临床选择等更多问题还有待更大规模的真实世界数据的研究。只有加快建立健全临床真实世界数据库和平台使真实世界数据的完整性、可溯源性及可靠性等进一步提高，才能更好地为临床决策提供参考［15，16］。