儿童支原体脑炎预后的影响因素

石聪聪 杨俊梅 王小稳 郭燕军 李巧玲

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院 郑州市儿童感染与免疫重点实验室，河南郑州 450000

支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是一种常见的致病微生物，MP 无细胞壁结构，寄生于宿主的上皮细胞，并进入宿主体内繁殖生存［1］。MP 多感染于5～15 岁儿童，全年均可发病［2］，常引发患儿呼吸系统感染，如上呼吸道感染、支气管炎、支原体肺炎［3-4］，亦可引发神经系统、心血管系统、皮肤系统等多脏器损伤［5-7］。

随着近年来MP 感染率的升高，以及对MP 引发的中枢神经系统损害研究的深入，MP感染导致的颅脑损伤病例逐年增加。MP 感染引发的神经系统损害可出现多种临床表现，包括脑炎、小脑共济失调、大脑双侧坏死性疾病、急性播散性脑脊髓炎等［8-10］，其中以脑炎最为多见［11］。MP 脑炎的发病机制尚未完全明确，可能与直接损伤、血管栓塞、免疫抑制有关［12-14］。MP相关脑炎占儿童脑炎的6%［15］，通常急性发作，表现为发热、头痛、呕吐、嗜睡、抽搐、肢体活动障碍［16］，20%～46%的MP 脑炎患儿出现癫痫持续状态、意识障碍、共济失调等严重并发症［17-18］，因此，及时诊断并治疗对其预后非常重要［19］。临床中MP 脑炎的确诊有赖于PCR 技术、血清及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中特异性IgM 检测并结合脑电图及头部影像学检查。由于MP脑炎起病急、进展快，多数初次就诊于急诊科，PCR技术、血清及CSF中特异性IgM检查通常需要一定的时间，急诊医生如何迅速对该类患儿的病情严重程度及预后进行评估，做出及时处理显得尤为重要。

中性粒细胞参与机体的非特异性炎症反应，淋巴细胞参与特异性免疫反应，因此中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphoccyte ratio，PLR）能更好地提示机体炎症反应、免疫调剂状态。研究发现在感染性疾病、过敏性紫癜、心血管系统疾病中NLR 和PLR 与疾病严重程度、预后有关［20-22］，但两者在儿童感染性疾病中研究较少。本次研究通过观察MP脑炎患儿的临床表现、NLR、PLR、C反应蛋白（C-re⁃active protein，CRP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydroge⁃nase，LDH）、CSF及影像学检查，筛选影响MP脑炎的独立因素，评估NLR、PLR在MP脑炎预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料对2014-01—2022-01 在河南省儿童医院住院治疗的76例MP脑炎患儿进行回顾性分析，其中预后良好组41 例，预后不良组35 例。入组患者的临床资料完整，均行脑电图、MRI检查。

1.2 诊断标准MP 脑炎诊断的参考标准［23-24］：（1）患病前4 周有MP 相关的呼吸道感染症状；（2）明显的神经系统受累症状，体格检查示脑膜刺激征阳性；（3）发热（体温≥38 ℃）；（4）与脑炎相一致的脑电图、头部影像学表现；（5）血液或脑脊液中MP 的IgM阳性；（6）CSF 检测异常，但在CSF、血液的病毒抗体检测中未发现肠道病毒、疱疹病毒等病毒感染证据。

排除标准：（1）有免疫系统或血液系统疾病、恶性肿瘤等重大疾病者；（2）入院24 h内患儿出院或死亡者。

以出院后随访6 个月内患儿的格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）评分作为分组依据，预后良好组为GOS评分5分的MP脑炎患儿，预后不良组为GOS评分1～4分的MP脑炎患儿。

1.3 研究方法收集入组患儿的临床资料和辅助检查指标，分析2组年龄、性别、发热、意识或运动障碍、有无呼吸系统感染、有无消化系统感染、惊厥等，比较2 组NLR、PLR、CRP、LDH、CSF 白细胞数、CSF 糖、CSF氯化物、CSF蛋白量，查找MP脑炎发生的危险因素，描绘受试者工作特征（receiver operating charac⁃teristic，ROC）曲线。

1.4 统计学分析统计分析应用SPSS 22.0软件，计量资料用±s表示，2组间比较采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic 回归分析查找独立危险因素，绘制受试者工作特征曲线，检验标准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后良好组与预后不良组患儿临床资料比较预后不良组患儿发热频率、意识或行为障碍发生率高于预后良好组（P<0.05），预后不良组和预后良好组在性别、年龄、是否伴呼吸系统症状、是否伴消化系统症状、是否存在惊厥状态方面无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 MP脑炎患儿临床资料对比Table 1 Comparison of clinical data in children with mycoplasma encephalitis

2.2 2 组患儿NLR、PLR、CRP、LDH、CSF 检查、脑电图、MRI 检查结果比较预后不良组NLR、PLR、CSF 蛋白量高于预后良好组，差异均有统计学意义（P<0.05）。预后不良组脑电图示弥漫性或局限性慢波改变的发生率高于预后良好组（P<0.05）。2 组间CRP、LDH、CSF 白细胞数、CSF 糖、CSF 氯化物、MRI异常发生率无统计学差异（P＞0.05）。见表2，图1～2。

图1 MP脑炎MRI表现，双侧基底节区T2加权成像高信号（A），双侧基底节T1加权成像低信号（B）Figure 1 MRI findings of mycoplasma encephalitis：high signal in bilateral basal ganglia T2-weighted imaging（A），low signal in bilateral basal ganglia T1-weighted imaging（B）

图2 MP脑炎脑电图表现，局限性或弥漫性慢波Figure 2 Electroencephalogram findings in mycoplasma encephalitis，localized or diffuse slow waves

表2 2组NLR、PLR、CRP、LDH、CSF检查、脑电图、MRI检查结果对比Table 2 Comparison of the results of NLR，PLR，CRP，LDH，CSF，EEG and MRI between the two groups

表3 MP脑炎预后相关因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of prognostic factors of mycoplasma encephalitis

2.3 MP 脑炎预后相关因素Logistic 回归分析MP脑炎患儿临床资料进行多变量Logistic回归分析，筛选出发热、NLR、PLR、脑电图异常与MP 脑炎预后不良有相关性，是MP脑炎发生的独立危险因素。

2.4 NLR、PLR 预测MP 脑炎预后的价值NLR、PLR 预测MP 脑炎预后不良的最佳截断值分别为1.924 和102.824。当NLR 临界值为1.924 时，灵敏度为60%，特异性92.7%，ROC 曲线下面积为0.749，95% CI：0.632～0.867。PLR 临界值为102.824，灵敏度为82.9%，特异性73.2%，曲线下面积为0.802，95% CI：0.703～0.901。见图3。

图3 MP脑炎NLR、PLR的ROC曲线Figure 3 ROC curve of NLR and PLR in Mycoplasma encephalitis

3 讨论

研究表明，肺炎支原体感染可引起多种类型的神经系统损害，如脑炎、脑梗死、吉兰-巴雷综合征、横贯性脊髓炎，其中以脑炎的发病率最高［25-26］。虽对于支原体感染引起脑炎的发病机制尚未完全清楚，但结合临床资料研究发现其主要发病机制如下：（1）MP 直接侵袭造成中枢神经系统的损害。感染初期MP定植于咽部，引发MP血症，突破血脑屏障进入中枢神经系统。研究发现这类患者的血液、脑脊液、皮肤组织中均可分离出支原体，为支原体直接侵袭提供了理论依据。本研究76例MP脑炎患者中47例始终无呼吸道感染史，预后不良组和预后良好组在是否存在呼吸道感染的前驱症状无统计学差异，证实了MP感染可直接侵袭中枢神经系统，而不是必须通过呼吸道感染后继发中枢神经系统感染。因此，支原体可随着血液循环到达全身脏器，通过特殊结构吸附于宿主细胞膜上，通过分泌磷脂酶、甘油代谢等反应引起卵磷脂水解，同时释放过氧化氢、蛋白酶、神经毒素等有害物质，破坏宿主细胞膜结构，引起病变部位组织损伤［27-28］。（2）免疫反应介导的损害。MP对人体T 淋巴细胞和B 淋巴细胞均有明显丝裂原作用，破坏淋巴细胞亚群平衡，作用于巨噬细胞，引起广泛的免疫反应［29］。MP 感染激发中性粒细胞增殖活化，杀伤、吞噬组织中的致病菌，引起趋化反应。由于组织中支原体释放的代谢产物损伤，引起淋巴细胞再分布，加速淋巴细胞凋亡。通过对预后不良组和预后良好组的比较，发现预后不良组NLR、PLR明显高于预后良好组，提示MP感染引起的炎症反应越强烈，淋巴细胞凋亡越多。（3）血管损害、高凝状态。MP 可与血小板、血管内皮细胞发生反应，诱发内皮细胞产生抗心磷脂抗体，从而导致血管内皮细胞损伤，释放抗纤溶物质和促凝因子，血液呈现高凝状态，引起血管性血栓栓塞［30］。

中性粒细胞、淋巴细胞是人体抵抗外界感染的的关键因素之一。MP感染人体后，机体启动炎症反应，出现中性粒细胞数量增多和淋巴细胞数量减少［31］。在多种信号通路影响下，释放入血的中性粒细胞数量增加，黏附性下降，延迟凋亡。淋巴细胞受线粒体和死亡受体的调控，通过抑制细胞增殖，增加黏附，加速细胞凋亡，导致淋巴细胞减少，引起细胞免疫低下。致病微生物刺激机体产生炎症反应，由于患者感染的致病菌不同、自身免疫状态的不同，白细胞数量可能出现不同，因此NLR 能更好地提示机体炎症反应状态。研究表明，NLR 在缺血性脑卒中、脓毒症、社区获得性肺炎等疾病的诊疗和预后评价均有重要的参考价值［32］。

血小板在炎症和免疫反应中起关键作用。活化的血小板通过释放大量活化产物和炎症介质，在血小板P-选择素介导下血小板与白细胞形成聚合物，在白细胞和内皮细胞之间形成桥梁，诱导白细胞和内皮细胞对不同炎症刺激产生反应。血小板是炎症反应与固有免疫、适应性免疫反应之间的重要协调者。血小板的半衰期仅为7～9 d，多种因素如炎症反应、内毒素均可引起血小板减少，因此PLR 可能是更加准确的炎症指标。在儿童流感、系统性红斑狼疮、重症支气管肺炎等疾病中发现PLR值与疾病严重程度及预后呈正相关。

对MP 脑炎相关因素进行Logistic 回归分析发现，发热、NLR、PLR、脑电图异常是MP脑炎预后不良的独立影响因素。NLR、PLR 进行ROC 曲线分析提示，当NLR 临界值为1.924 时，ROC 曲线下面积为0.749，评估MP 脑炎预后不良的灵敏度为60.0%，特异性92.7%。PLR 临界值为102.824，ROC 曲线下面积为0.802，评估MP 脑炎预后不良的灵敏度为82.9%，特异性73.2%。因此，NLR、PLR 可作为评估MP脑炎预后不良的重要参考指标。

脑电图记录脑细胞节律性、自发性电活动，临床上通过对脑炎患儿脑电图检测，可分析致病菌感染对脑组织的损伤，评估患儿病情严重程度和治疗效果。本次研究中预后不良组患儿脑电图异常的发生率高于预后良好组，提示脑电图异常与MP脑炎的预后有相关性。

MP 脑炎预后不良患儿的NLR、PLR 水平明显升高，NLR、PLR与MP脑炎的病情进展密切相关，因此NLR、PLR 可作为评估MP 脑炎预后的有效参考指标。考虑到本研究样本量有限，结果可能存在一定的偏差，后续有待于多中心大样本的临床研究。