跨膜蛋白25与相关疾病的研究进展

孙悦 张定 卢圻 吴雪铭

[摘要] 跨膜蛋白25（transmembrane protein 25，TMEM25）是跨膜蛋白家族成员之一，也是免疫球蛋白超家族成员之一。多项研究表明，TMEM25在人中枢神经系统高度表达，与神经系统相关疾病关系密切；同时，TMEM25也被证实与某些肿瘤的发生发展、治疗及预后存在关联。本文对TMEM25的结构、生理病理学功能及其与疾病的关系进行综述，为进一步探究TMEM25在相关疾病中的发病机制、诊断和治疗方面的作用提供思路。

[关键词] 跨膜蛋白25；结直肠癌；乳腺癌；胶质瘤

[中图分类号] R365      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.027

跨膜蛋白（transmembrane protein，TMEM）又称整合膜蛋白，是一类存在于生物膜结构中的膜蛋白成分，参与基本的生理过程，如质膜离子通道的构成、信号传导、细胞趋化、细胞黏附、细胞凋亡等[1]。TMEM由特定跨膜域所决定，推测其可能是不同种类细胞膜的组成成分，如质膜、核膜、线粒体膜、内质网、溶酶体和高尔基体等[2-3]。TMEM家族成员功能不同，可发挥促癌或抑癌作用[4]；其与人免疫相关疾病及恶性肿瘤的成瘤、增殖、侵袭和转移等密切相关[5-7]。Katoh等[8]研究发现，FLJ14399基因产物是一种具有细胞外免疫球蛋白结构域的Ⅰ型跨膜蛋白，FLJ14399基因编码TMEM25，后被命名为TMEM25基因。TMEM25是TMEM家族成员之一，现已证实TMEM25与某些肿瘤和神经系统疾病有关。本文对TMEM25的结构、生理病理学功能及其与疾病的关系进行综述。

1  TMEM25的结构及功能

人TMEM25基因片段位于人类基因组序列AP000941.6和AP001267.4内，定位于人染色体11q23.3。人TMEM25基因的42～112密码子编码C-2型免疫球蛋白结构域，与肌联蛋白、肾素、免疫球蛋白结构域同源，TMEM25被鉴定为免疫球蛋白超家族成员之一。另有研究发现，人TMEM25基因的1～26密码子是N端信号肽，235～251密码子是跨膜结构域。研究团队对含有或不含有132bp区域的TMEM25表达序列进行鉴定，最终把具有或不具有132bp区域的TMEM25异构体分别确定为TMEM25异构体1和2。TMEM25异构体1是人TMEM25基因的主要转录本，编码跨膜型和分泌型蛋白质。TMEM25异构体1由外显子1～9组成，编码366个氨基酸的跨膜蛋白；TMEM25异构体2由外显子1～4和6～9组成，编码322个氨基酸的分泌蛋白。研究发现，TMEM25信使RNA（messenger RNA，mRNA）在某些肿瘤、神经系统疾病、小脑皮质及海马中表达[8-10]。

2  TMEM25与疾病的关系

2.1  TMEM25与结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床常见的消化道恶性肿瘤，病死率较高，晚期生存率较低。近10年，CRC的诊断和治疗取得显著进展，但其易复发、易出现远处转移，亟需对其发生发展的分子机制进一步探索，以寻找CRC预后及诊断的生物标志物和治疗靶点[11-13]。Hra?ovec等[9]对CRC肿瘤组织及其相应健康结肠黏膜组织进行全基因组甲基化图谱分析，发现较高比例的CRC肿瘤样本5'端具有超甲基化的胞嘧啶–磷酸–鸟嘌呤（cytidine-phosphate- guanosine，CpG）位点，启动子基因区域CpG岛的异常甲基化与肿瘤抑制基因的转录失活有关；与周围正常组織相比，68%的CRC肿瘤组织TMEM25 mRNA表达显著下调；TMEM25高甲基化与TMEM25 mRNA表达下调存在相关性。提示TMEM25表达下调与CRC相关，TMEM25高甲基化可能在改变该基因在CRC中的表达发挥重要作用，其异常甲基化发生在CRC早期，有望成为CRC早期诊断的生物标志物。

2.2  TMEM25与乳腺癌

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症致死的主要原因之一[10]。近年来，在乳腺癌预防、筛查、手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗及靶向治疗等方面取得较大进展，患者5年生存率得到明显提高，但肿瘤耐药和疾病复发仍严重影响患者的生活质量[14-18]。寻找新的生物标志物和药物作用靶点对降低乳腺癌患者的肿瘤复发率和病死率具有重要意义。多项研究证实TMEM家族成员在乳腺癌中发挥作用[19-22]。Doolan等[23]对原发性乳腺癌组织和正常乳房组织中的TMEM25、抗RALBP1相关Eps域2（RALBP1 associated Eps domain containing 2，REPS2）和骨髓嗜病毒整合位点1（myeloid ecotropic viral integration site 1，Meis1）表达水平进行检测。结果显示，52.4%的乳腺癌组织标本和26.3%的正常乳腺组织标本中检测到TMEM25 mRNA表达，39.8%的乳腺癌组织标本和5.9%的正常乳腺组织标本中检测到Meis1 mRNA表达，77.7%的乳腺癌组织标本和31.5%的正常乳腺组织标本中检测到REPS2 mRNA表达；提示与乳腺癌组织相比，Meis1、REPS2和TMEM25仅存在于少数正常乳腺组织中。同时，研究进一步表明，TMEM25、REPS2和Meis1的表达与患者的总生存（overall survival，OS）和无复发生存（relapse free survive，RFS）延长显著相关，TMEM25 mRNA表达是乳腺癌患者OS和RFS的独立预后因素。在接受辅助化疗的乳腺癌患者中，TMEM25和REPS2表达升高，患者生存时间显著延长。以上研究提示TMEM25、REPS2和Meis1有可能成为乳腺癌患者良好预后的生物标志物，TMEM25和（或）REPS2可能有助于预测辅助化疗反应。

在临床应用中，紫杉醇耐药是乳腺癌治疗失败的原因之一[24]。李钰等[25]探究TMEM25和长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）RP11超家族成员lncRNA RP11-770J1.3对紫杉醇耐药细胞株耐药性的影响及其相关机制。结果显示，TMEM25和lncRNA RP11-770J1.3在乳腺癌紫杉醇耐药细胞株中的表达高于人乳腺癌细胞株；TMEM25和lncRNA RP11-770J1.3表达下调可提高乳腺癌细胞株对紫杉醇的药物敏感性，且可下调多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等耐药相关基因及其编码产物P-糖蛋白的表达。提示TMEM25和lncRNA RP11-770J1.3的高表达可能与乳腺癌患者紫杉醇耐药有关，进而导致乳腺癌患者紫杉醇治疗失败。综上，TMEM25有望成为乳腺癌的生物标志物，预测乳腺癌患者对化疗的反应，TMEM25与紫杉醇耐药有关。

2.3  TMEM25与胶质瘤

在人类已知的脑恶性肿瘤中，胶质瘤是最严重、最可能危及生命的肿瘤类型之一，占所有原发性脑肿瘤的40%[26]。既往研究表明，TMEM家族其他成员与胶质瘤的发生发展相关，但关于TMEM25在胶质瘤的表达知之甚少。Patro等[27]进行胶质瘤易感基因剪接和表达数量性状定位Meta分析，结果显示，7个基因座同时属于表达数量性状基因座（expression quantitative trait locus，eQTL）和剪接数量性状基因座（splicing quantitative trait locus，sQTL），其中5个基因座的靶基因不同，4个sQTL含多个靶基因；sQTL的8个靶基因具有多个可变剪接转录本；在11q23.3中，rs11216924、rs73023341和rs61900957是与TMEM25可变剪接相关的3个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）；rs11216924和rs73023341是ARCN1基因的内含子SNP，而rs61900957是PHLDB1基因的内含子SNP，ARCN1和PHLDB1都是目标基因TMEM25的端粒基因。研究表明，胶质瘤风险等位基因对转录本的调控是复杂的，eQTL和sQTL均有可能成为与胶质瘤发生相关的风险基因座，功能变异可能会影响总转录本的表达丰度及剪接亚型，且eQTL和sQTL的靶基因可能有所不同。因此，仅评估总基因表达的定量性状基因座会遗漏许多重要靶基因。综上，TMEM25为胶质瘤的易感基因，其所在的基因座11q23.3是胶质瘤发生的相关风险基因座，而选择性剪接可能是胶质瘤风险等位基因介导胶质瘤发生的重要分子机制。

2.4  TMEM25与癫痫

癫痫影响全球约6500万人。癫痫发作是指由大脑中异常和过度或同步的神经元活动引起的短暂性体征和症状的突然发生[28]。研究显示，TMEM25在癫痫患者及动物模型脑组织中的表达显著降低[29-30]。动物实验发现，TMEM25表达的增加对癫痫发作有抑制作用，沉默TMEM25可促进癫痫发作，推测TMEM25参与癫痫的发生发展过程；该研究还证实，TMEM25主要在海马CA3区和CA1区锥体细胞中高表达，并主要表达于神经元，而不在星形胶质细胞中表达，TMEM25亚细胞定位于溶酶体。动物实验证明，TMEM25影响小鼠N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体功能；其过表达使NMDA受体2B亚基（NR2B）的总蛋白和膜蛋白表达显著降低；反之，干扰TMEM25表达使NR2B总蛋白和膜蛋白表达明显升高。TMEM25与NR2B亚基的相互作用可能是TMEM25影响神经元兴奋性的基础；TMEM25可能參与调节溶酶体酸化水平，其过度表达可显著降低溶酶体酸碱度；TMEM25过表达使NR2B的降解速率显著加快。综上，TMEM25是一种溶酶体蛋白，与NR2B亚基存在相互作用，而NMDA受体是调节神经元兴奋性和参与癫痫发生发展的重要蛋白。

2.5  TMEM25与神经母细胞瘤、脑肿瘤和胃癌

多项研究报道TMEM家族成员与胃癌存在相关性，发挥促进或抑制胃癌的作用。研究发现，TMEM家族中的TMEM16A和TMEM119可促进胃癌发展，TMEM106A和TMEM220可抑制胃癌发展[31-35]。Katoh等[8]研究证实，TMEM25 mRNA在大脑、神经母细胞瘤、脑肿瘤和胃癌中均有表达。

3  总结与展望

综上所述，TMEM25参与CRC、乳腺癌、胶质瘤、癫痫等疾病的发生发展过程，推测TMEM25可作为CRC和乳腺癌的生物标志物，但TMEM25与上述疾病的相互作用机制仍需进一步研究探索。基于GEPIA数据库，本研究团队发现TMEM25在肾透明细胞癌、肾上腺皮质腺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤组织和癌旁正常组织中的表达存在差异[36-43]。TMEM25的生理病理功能及其与各瘤种和神经系统相关疾病的关系还有待深入研究，为相关疾病发病机制、诊断及治疗提供新的思路。

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[2] WRZESI?SKI T， SZELAG M， CIE?LIKOWSKI W A， et al. Expression of pre-selected TMEMs with predicted ER localization as potential classifiers of ccRCC tumors[J]. BMC Cancer， 2015， 15： 518.

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[21] LIN R K， SU C M， LIN S Y， et al. Hypermethylation of TMEM240 predicts poor hormone therapy response and disease progression in breast cancer[J]. Mol Med， 2022， 28（1）： 67.

[30] 张海清. TMEM25在癫痫中的作用及机制研究[D]. 重庆： 重庆医科大学， 2018.

[41] DING Y， WANG T， FENG Y， et al. Integrated analyses reveal potential functional N6-methyladenosine-related long noncoding RNAs in adrenocortical adenocarcinoma[J]. Front Cell Dev Biol， 2022， 10： 851748.