无哮喘变应性支气管肺曲菌病3例临床分析

赵泽玉 毛振兴 周雨 周维 张宇 郑玉琼 王慧

[摘要] 本文报道无哮喘病史的变应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA）患者3例，患者胸部CT均显示有支气管扩张及团块影，血清嗜酸性粒细胞水平及血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）均异常升高，且烟曲霉皮肤试验阳性。3例患者均接受口服糖皮质激素或联合抗真菌治疗，疗效较佳。ABPA临床表现不典型，早期诊断较困难，对其临床特点及影像学特征进行分析，可提高对ABPA的认识，以期降低误诊率，从而达到早期诊断和正确治疗。

[关键词] 变应性支气管肺曲菌病；烟曲霉；免疫球蛋白E；糖皮质激素；伏立康唑

[中图分类号] R563.9      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.034

变应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是一种复杂的肺部过敏性疾病，由机体对气道定植的烟曲霉发生超敏免疫反应所致，多见于患有支气管哮喘或肺囊性纤维化的患者[1]。由于ABPA缺乏临床特异性，在我国，临床医生对该类疾病认识并不充分，往往容易被误诊和治疗不当，使得肺部结构破坏，甚至发展为肺纤维化，极大地影响患者生存质量，严重者将导致进展性的呼吸衰竭和死亡。在临床工作中缺乏支气管哮喘病史的ABPA患者尤其容易被误诊和漏诊。现回顾性分析2021年6月至2022年4月成都市第一人民医院收治的3例无哮喘病史的ABPA的临床资料，以期提高临床医师对此类疾病的认识。

1  病例资料

病例1，男性，40岁，因“反复咳嗽咳痰2年，复发2个月”入院。入院后血常规：白细胞（white blood cell，WBC）7.23×109/L，嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）% 8.4 %，EOS 0.61×109/L。肿瘤相关抗原测定：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）59.04 ng/ml。胸部CT平扫+增强（图1A～B）：右肺上叶片团影，致因？纤支镜检查提示：右肺上叶尖后段黏液肿胀，开口狭窄。纤维支气管镜检查：查见少量核异质细胞。右肺上叶后段黏液活检：考虑为炎性坏死物伴黏液慢性炎症，间质纤维母细胞增生，可见较多坏死及挤压变形组织，部分坏死区域CD56阳性表达，肿瘤不能除外，期间予以派拉西林钠他唑巴坦钠抗感染等治疗。1周后再次行纤维支气管镜检查提示：右肺上叶尖后段管腔狭窄，吸出黏液栓后，抽吸出大量黄色脓稠分泌物。复查胸部CT提示右肺上叶片团影明显消散，呈现多发支气管扩张影像（图1C～D）。完善血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）>2447KIU/L，烟曲霉皮肤试验阳性（++）。遂诊断ABPA，予以醋酸泼尼松片口服治疗，现门诊随访中。

病例2，女性，36岁，因“反复咳嗽、咳痰5余年，复发加重2d”入院。近5年患者曾多次住院诊断为“肺炎”，予抗感染治疗后可好转。入院后完善相关辅助检查，血常规：EOS% 21.7%，EOS 1.58×109/L。半乳甘露聚糖抗原试验（galactomannan antigen test，GM试验）：阴性。IgE 1010KIU/L。肺泡灌洗液：结核分枝杆菌基因（tubercle bacillus-DNA，TB-DNA）阴性（-）。胸部CT：左肺感染，双肺部分支气管扩张，部分扩张的管腔内见分泌物潴留（图2A～B）。烟曲霉皮肤试验阳性（+）。结合患者病史及辅助检查考虑诊断ABPA，给予醋酸泼尼松龙片口服治疗，初始剂量0.5mg/kg，逐渐减量。治疗后患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，出院后定期门诊随访，2个月后复查胸部CT肺部浸润病灶较前明显吸收（图2C～D）。目前患者咳嗽咳痰症状明显缓解，未再发生急性加重，生活质量明显较前提高。

病例3，男性，29岁，因“反复咳嗽咯痰5余年，加重半年，胸痛2d”入院。5年间多次于当地医院诊断“支气管扩张伴感染”，予抗感染祛痰等治疗可好转，但病情反复发作。胸部CT（图3A～B）提示“双肺支气管扩张伴多发支气管内黏液栓嵌塞”。血常规提示：EOS% 10.9%，EOS 1.11×109/L。荧光免疫法测烟曲霉特异性IgE 8.93 KIU/L，3级；血清总IgE 1093KIU/L，烟曲霉皮肤试验阳性（++）。肺泡灌洗液：TB-DNA阴性（-）。肺泡灌洗液宏基因二代测序：烟曲霉序列数10901，黑曲霉597。予醋酸泼尼松龙片初始剂量0.5mg/kg口服治疗，伏立康唑0.2mg Bid口服。治疗1月后患者咳嗽胸痛好转，咯痰减少，复查胸部CT（图3C～D）提示支气管扩张及分泌物潴留病灶较前有所减轻，目前密切随访中。

2  讨论

2.1  病因及临床特点

ABPA作为一种复杂的肺部过敏性疾病，由机体对气道定植的烟曲霉发生超敏免疫反应所致，多见于患有支气管哮喘或肺囊性纤维化的患者，临床表现多为咳嗽、咳痰、喘息、胸闷，少数患者出现发热、胸痛、咯血、体质量减轻等症状。因为其临床特点缺乏典型性，常常使得此病被误诊、误治。近期一篇单中心的回顾性队列研究收集了232例ABPA患者，其中132例患者有误诊史，误诊率高达56.9%[2]。

2.2  诊断与治疗

2017年我国的ABPA专家共识[3]建立，本文3例患者虽然缺乏支气管哮喘病史，但均符合ABPA診断标准。管理ABPA的核心原则包括使用糖皮质激素减少肺部炎症以及使用抗真菌药物减少气道中的真菌负荷。治疗目的包括减轻肺部炎症、控制哮喘、治疗ABPA急性期症状、预防ABPA急性加重的发生、阻断支气管扩张的进展[4]。口服糖皮质激素是治疗ABPA的基础，即可抑制机体对曲霉菌抗原的变态反应，又能减轻气道损伤，在一定程度上可消除肺部浸润影，防止肺组织破坏和病情恶化。抗真菌药物可通过减少细菌负荷而减轻炎症反应，对激素依赖和激素治疗后仍反复复发的患者适用。近期有研究表明，泼尼松龙和伊曲康唑联合治疗ABPA 1年，较单用糖皮质激素治疗组急性加重率有所下降[5]。奥马珠单抗是一种针对IgE的人源化单克隆抗体，有报道发现其可改善ABPA患者症状，减少口服激素的用量，但缺乏大规模的临床对照试验验证，目前暂不做常规治疗推荐[6]。

在我国，多数临床医生对ABPA认识不足。本文中的3例患者长达数年被误诊，正是由于ABPA临床表现不具有典型性，临床医生对该疾病认识匮乏，且均无支气管哮喘病史，故容易将其误诊为其他肺部疾病。病例1病变最初表现为肺部包块，肿瘤标志物升高，首次纤维支气管镜也查见少量核异质细胞，误认为肿瘤，故做了两次纤维支气管镜。经积极治疗，黏液栓引流后包块消失，表现为多个“放射状”排列的中心型支气管扩张，后期随访复查肿瘤标志物明显下降，且患者血EOS及总IgE明显升高，烟曲霉皮肤试验阳性（+），予醋酸泼尼松片口服治疗有效，故除外肿瘤诊断ABPA。有报道称ABPA患者血清CEA可以升高，其水平与疾病严重程度相平行，治疗后可恢复正常水平[7]。病例2近5年内反复多次于多家医院住院治疗，医生对其血EOS升高及肺部病灶游走性警惕性不高，多次诊断“肺炎”予以抗感染治疗，造成误诊数年，待近期出现支气管扩张伴黏液栓嵌塞的典型征象才得以确诊。患者病程不长，出现支气管扩张时间短，分析支气管扩张主要是由黏液栓堵塞所致，故予口服激素治疗后效果良好，短期内肺部病灶几乎完全吸收。病例3反复咳嗽、咯黄痰5年余，偶有少量咯血，反复多次于市级三级医院呼吸科住院治疗，误诊为“支气管扩张伴感染”，且缺乏支气管哮喘病史，故多次均沿用既往诊断未进一步深入检查。应用近年新技术宏基因二代测序检测出曲霉菌后才警觉，完善血清IgE及烟曲霉皮肤试验等检查后得以确诊。因患者真菌负荷较重，治疗上除口服激素外加用伏立康唑减少真菌定植。

综上，成都市第一人民医院近10个月中确诊3例无哮喘病史的ABPA，可见我国无哮喘病史的ABPA可能并不少见，这类无哮喘基础病史的ABPA更容易被误诊和漏诊[8]。有研究者认为无哮喘基础病史的ABPA具有支气管扩张更常见、肺功能相对较好和恶化出现较少等特点，可看做ABPA的一个亚型[9]。临床医生应当重视既往病史和临床资料的询问和搜集，沿用既往诊断时需谨慎，尤其血EOS持续升高需警惕，仔细阅读患者影像学高分辨率CT （high resolution CT，HRCT）表现，若出现支气管扩张伴黏液栓形成或者肺部一过性或游走性病变等时，应进一步完善血清总IgE、抗曲菌霉菌特异性IgE抗体，曲霉菌皮肤变应原检测、痰或者BALF涂片培养甚至高通量测序等检查进一步明确诊断。同时应注意与血管炎、侵袭性肺真菌病、伴发哮喘的嗜酸粒细胞性浸润症等疾病相鉴别。尤其对于无哮喘病史的ABPA疑似患者更应该保持高度警觉，尽量做到早期诊断和治疗，以避免肺部结构的不可逆损害。

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[4]AGARWAL R， SEHGAL I S， DHOORIA S， et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis [J]. Indian J Med Res， 2020， 151（6）： 529549.

[5]AGARWAL R， MUTHU V， SEHGAL I S， et al. A randomised trial of prednisolone versus prednisolone and itraconazole in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma [J]. Eur Respir J， 2021， 59（4）： 2101787.

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[7]孫传忠， 孙亚红， 姚小鹏， 等. 变态反应性支气管肺曲霉菌病合并血清癌胚抗原升高5例报道并文献复习[J]. 国际呼吸杂志， 2017， 37 （17）： 12971299.

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[9]MUTHU V， SEHGAL I S， PRASAD K T， et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis （ABPA） sans asthma： a distinct subset of ABPA with a lesser risk of exacerbation[J]. Med Mycol， 2020， 58（2）： 260263.

（收稿日期：20220721）

（修回日期：20220827）