自适应调强放射治疗对局部晚期宫颈癌的应用研究

盛荣军 钱春艳 徐亮 黄洁

[摘要] 目的 分析局部晚期宮颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）运用自适应调强适形放射治疗（adaptive intensity-modulated radiation therapy，ART）效果。方法 选取2019年2月至2022年2月浙江大学医学院附属第二医院临平院区收治的100例LACC患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组（n=50）与观察组（n=50）。对照组采用单程调强适形放射治疗，观察组采用ART治疗。行外照射治疗时，两组患者均运用逆向调强放射治疗或图像引导放射治疗技术，并同步实施以顺铂药物为基药的化疗方案。比较两组患者临床近期疗效、治疗期间药物不良反应及治疗后1年生存率。结果 观察组临床缓解率高于对照组，急性消化系统不良反应程度低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组急性骨髓抑制与急性泌尿系统不良反应程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；所有患者术后均进行1年随访，对照组存活46例，病死4例，总体生存时间为11.77[95%置信区间（confidence interval，CI）：11.53～12.00]个月；观察组存活48例，病死2例，总体生存时间为11.95（95%CI：11.88～12.02）个月，两组生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 LACC患者采用ART治疗可提高近期临床疗效，不增加急性消化系统不良反应。

[关键词] 宫颈癌；自适应调强适形放射治疗；顺铂；不良反应

[中图分类号] R711.74      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.009

[Abstract] Objective To explore the effect of adaptive intensity-modulated radiation therapy （ART） for locally advanced cervical cancer （LACC）. Methods A total of 100 LACC patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College Linping Campus from February 2019 to February 2022 were selected as the research objects. According to the random number table method， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50）. The control group was treated with single-pass intensity-modulated radiotherapy， and the observation group was treated with ART. When external beam irradiation was performed， both groups of patients used reverse intensity-modulated radiotherapy or image-guided radiotherapy technology， and simultaneously implemented a chemotherapy regimen with cisplatin as the base drug. The short-term clinical efficacy， side effects of drugs during treatment， and 1-year survival rate after treatment were compared between the two groups. Results The clinical remission rate of the observation group was higher than that of the control group，and the degree of acute digestive system toxicity in the observation group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the degree of acute bone marrow suppression and acute urinary system toxicity between the two groups （P>0.05）. All patients were followed up for 1 year after surgery. In the control group， 46 cases survived， 4 cases died of illness， and the overall survival time was 11.77 [95% （confidence interval， CI）： 11.53-12.00] months; 48 cases survived in the observation group， 2 cases died of illness， overall The survival time was 11.95 （95%CI： 11.88- 12.02） months. There was no statistically significant difference in the survival rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion The use of ART in LACC patients can improve the short-term clinical efficacy without increasing acute gastrointestinal toxicity.

[Key words] Cervical cancer; Adaptive intensity-modulated radiotherapy; Cisplatin; Toxic side effect

目前，局部晚期宫颈癌（locally advanced cervix cancer，LACC）主要治疗方式是同步放化疗，其中单程调强放射治疗可使肿瘤靶区获得理想剂量，同时降低正常损伤损伤，能够取得良好肿瘤控制效果，但实际操作过程中，宫颈肿瘤、盆腔器官的动态变化导致正常组织遭受不必要照射，使得放疗相关的毒性反应较严重[1-3]。因此，需寻找更有效治疗方案。自适应调强适形放射治疗（adaptive intensity- modulated radiation therapy，ART）对患者的放疗进程进行监控，根据患者解剖结构变化、照射剂量的来重新设计照射计划，然后分次进行放疗，该方案可达到放疗个体化，有效矫正因治疗靶区变形、位移等原因导致的靶区剂量偏差，对正常组织具有一定的保护作用[4-6]。但ART方案的效果及安全性仍在探索阶段，本研究旨在分析ART治疗LACC的临床效果。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年2月至2022年2月浙江大学医学院附属第二医院临平院区收治的100例LACC患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组（n=50）与观察组（n=50）。纳入标准：①LACC符合《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》[7]相关标准且经宫颈细胞学、阴道镜、宫颈活检等检查確诊；②国际妇产科协会（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）[8]分期为Ⅱb～Ⅳa期；③年龄≥18周岁，全身状况良好；④均为初治患者，入院时未接受任何抗肿瘤治疗；⑤患者治疗后均进行定期随访，随访时间为1年，至患者病死或随访结束。排除标准：①治疗周期结束时未达到理想剂量的患者；②宫颈癌复发的患者；③行单纯放疗的患者；④病理类型为小细胞癌的患者；⑤中途因各种原因退出研究者。对照组年龄35～68岁，平均（50.48±3.01）岁；FIGO分期：Ⅱb期28例，Ⅲ期14例，Ⅳa期8例；病理类型：腺癌8例，鳞癌41例，腺鳞癌分别为1例。观察组年龄38～71岁，平均（50.53±3.05）岁；FIGO分期：Ⅱb期29例，Ⅲ期15例，Ⅳa期6例；病理类型：腺癌6例，鳞癌44例，腺鳞癌0例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经浙江大学医学院附属第二医院临平院区伦理委员会批准（伦理审批号：伦审研20201228006号），患者及家属均签署知情同意书。

1.2  方法

两组外照射均采用逆向调强放疗或图像引导放疗技术。协助患者取仰卧位，利用体部固定架及热塑膜使患者体位固定；利用64层螺旋CT扫描机（西门子SOMATOM Force）对患者进行扫描，范围为三腰椎上缘至坐骨结节下缘下2cm，扫描系列为常规横断位TI、T2序列与T1增强序列；通过局域网将获得的CT图像传送至放疗计划相关系统，由1名放疗科医师（工作经验>5年）将上传的原始图像进行融合，向系统上对靶区进行勾画，并由另一名副主任医师进行审核。大体肿瘤体积包括临床检查及影像学所显示的原发性肿瘤及其局部浸润病灶，临床靶体积主要为原发肿瘤、全部宫旁区、阴道、可疑转移淋巴结、淋巴引流区等；计划靶区外扩边界为：宫体前后、左右、上下各方向上分别外扩3.21cm、4.00cm、2.00cm，宫颈前后、左右、上下各方向上分别外扩为1.90cm、0.90cm、1.00cm。同时根据图像对患者危及器官进行相应的勾画，如盆骨、膀胱、直肠、肠道等。勾画完成后对放疗计划进行评估并设计相应的处方剂量，总剂量为45Gy/（23～25）f，分割剂量1.8～2.0Gy/f，可疑阳性淋巴结剂量：2.4Gy/f×25f。危及器官剂量限制：膀胱V40<50%、膀胱V50<10%，直肠V30<50%，直肠V40<45%，小肠V40<50%。

对照组采用单程调强适形放射治疗，根据放疗计划进行相应的照射，共23～25次，于5周内完成，全程不更改治疗计划。观察组采用ART治疗，外照射采用二程放射治疗，首先根据放疗剂量完成15次照射，然后利用CT、MRI对患者进行重新扫描，由同一已经医师根据图像进行靶区勾画，审核之后按照首次照射计划的相关算法重新设计相应的放疗计划及照射剂量。照射总次数与首次计划相同，按照新设计的计划完成余下的照射。两组患者外照射完成后，运用HDR-192Ir后装机进行腔内近距离治疗，共照射4～6次，2～3次/周，总剂量为24～30Gy。所有患者放疗期间接受以顺铂为基药行同步化疗，顺铂（生产单位：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：10mg）剂量为75mg/m2，以21d为1个周期，给予2个周期同步化疗。内外照射结束后需继续按照该化疗完成4～6个周期的化疗治疗。

1.3  观察指标

1.3.1  临床近期疗效  采用CT、MRI复查患者盆腔情况。参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.0）[9]评估患者近期疗效：①完全缓解（complete response，CR）：靶区实体病灶消失，且持续时间>4周；②部分缓解（partial response，PR）：病灶最大直径之和缩小≥30%，且持续时间>4周；③疾病稳定（stable disease，SD）：病灶最大直径之和缩小<30%，或增加≤20%，但未出现新病灶；④疾病进展（progressive disease，PD）：病灶最大径之和增大>20%或出现新病灶。临床缓解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2  不良反应  治疗期间，参照《临床肿瘤学手册》[10]评估治疗期间患者急性不良反应（包括骨髓抑制、消化系统不良反应、泌尿系统不良反应等）。

1.3.3  生存率  全部患者治疗后均获得1年随访，存活对象随访时间为从治疗结束时至随访结束日期，病死对象随访时间为从治疗结束时至终点事件发生（全因死亡）。随访人员每1个月对患者进行电话随访，患者每3个月到院复查。

1.4  统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件对数据进行处理分析。计数资料用[n（%）]表示，无序计数资料组间比较采用（校正）χ2检验；等级资料组间比较采用非参数秩和检验；患者生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线检验；采用Log-rank检验两组生存曲线整体情况，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床近期疗效比较

治疗后，观察组ORR率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.316，P<0.021），见表1。

2.2  并发症情况比较

观察组急性消化系统不良反应程度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组急性骨髓抑制与急性泌尿系统不良反应程度比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3  生存率比较

所有患者术后均进行1年随访，随访时间至2021年2月，对照组存活46例，病死4例，总体生存时间为11.77[95%置信区间（confidence interval，CI）：11.53～12.00]个月；观察组存活48例，病死2例，总体生存时间为11.95（95%CI： 11.88～12.02）个月。两组生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图1。

3  讨论

理想的放射治疗是在提高肿瘤靶区剂量的同时，尽量降低药物对病灶周边正常组织损伤，以此降低不良反应，改善患者预后[11-13]。但靶区器官变形和运动、治疗期间摆位误差等因素，导致LACC患者常规单程调强放射治疗时照射野内各器官实际剂量与理想处方剂量存在较大偏差，降低放疗效果。因此，采取更为精确的放疗方案具有必要性。

ART是由图像引导放疗而延伸出的一种放疗技术，其主要特点是可及时更正放疗计划，其中离线自适应放射治疗可纠正肿瘤退缩、靶器官变形导致的剂量误差，并根据患者解剖机构及肿瘤变化来调整放疗计划，同时利用自适应放疗来纠正患者摆位造成的误差，可使靶区照射剂量更精确，且已经运用于鼻咽癌、外阴癌等治疗中[14-15]。本研究结果显示，观察组ORR高于对照组，说明ART治疗可提高LACC患者客观缓解率。分析其原因可能是在LACC治疗中，盆腔内部解剖特点易受周围器官运动的影响，且放射治疗时可使病灶组织出现消退或变形，因而单程调强放射治疗的靶区照射剂量与理想照射剂量存在误差，影响治疗效果[16-17]。ART在三维放射治疗的基础上运用时间因素概念，根据患者影像学变化而重新设计治疗计划，促使照射视野紧随靶区，靶区得到精准治疗，该治疗方法考虑了组织器官、摆位可能出现的改变，实施调整治疗方案，利于提高ORR[18]。总体来说，ART是一个闭环式的放疗过程，利用图像检测系统的变化来重新优化治疗计划，促使靶区照射更为精确，进而提高临床治疗效果。

因ART的特殊性（提高靶区照射精确率、准确度，且与治疗计划基本保持一致），理论上来说对降低放疗不良反应具有一定的效果，本研究中，观察组急性消化系统不良反应程度低于對照组，可见LACC患者采用ART治疗增加急性消化系统不良反应。分析其原因可能是ART在实现靶区最高照射剂量的同时，减少了解剖结构的变化带来的影响，利于实际治疗与预定治疗计划保持一致，进而减少正常组织损伤[19-20]。但两组其他急性不良反应比较，差异无统计学意义，其原因可能是病灶周边正常组织受到的照射剂量远低于限制剂量，但仍需进一步观察。此外，本研究观察随访1年内生存率发现两组比较，差异无统计学意义，这可能与本研究随访时间短有关，具体结论还需今后进一步延长随访时间，观察患者远期预后情况。ART治疗也存在一定局限，如自适应放射治疗工作量较大、成本较高，且确定最佳成像、重新计划的频率等均无统一标准，目前远未达到理想状态，因而ART在LACC治疗中仍处于探索阶段。

综上所述，LACC患者采用ART治疗可提高近期临床疗效，不增加急性消化系统不良反应，值得临床运用推广。

[参考文献]

[1]龙行涛， 郭明芳， 周琦. 局部晚期宫颈癌放射治疗[J]. 中国实用妇科与产科杂志， 2018， 34（11）： 11931199.

[2]杨雪梅， 韩志红， 姚安梅， 等. 早期宫颈癌患者术后肺转移的临床危险因素分析[J]. 广西医科大学学报， 2016， 33（3）： 437439.

[3]刘瑶， 孔为民， 宋丹. 同步放化疗治疗Ⅰb2和Ⅱa 2期宫颈癌疗效及预后相关因素分析[J]. 现代妇产科进展， 2017， 26（8）： 574577.

[4]吴明梅， 魏坤， 李正清. 不同放疗方案辅助治疗中晚期宫颈癌合并盆腔淋巴结转移对比观察[J]. 检验医学与临床， 2018， 6（5）： 2224.

[5]金艳霞， 张晓兰， 宋静. 2种调强放疗技术联合紫杉醇脂质体同步治疗ⅡB-ⅢB期宫颈癌的临床疗效比较[J]. 中国现代医学杂志， 2017， 27（28）： 115118.

[6]阴骏， 李鹏程， 范子煊， 等. 局部晚期宫颈癌自适应放疗剂量学及生存分析与毒性反应评价[J]. 肿瘤预防与治疗， 2017， 30（4）： 247253.

[7]中國抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志， 2018， 34（6）： 613622.

[8]BERMUDEZ A， BHATLA N， LEUNG E. Cancer of the cervix uteri[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2015， 131（Suppl 2）： S88S95.

[9]EISENHAUER EA， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumors： revised RECIST guideline （version 1. 1）[J]. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228247.

[10]孙燕， 石元凯. 临床肿瘤学手册[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2007： 133147.

[11]范嘉伟. 调强放射治疗自动计划技术的研究进展[J]. 中国癌症杂志， 2018， 28（6）： 435438.

[12]苏奕欣， 谢杏梅， 王斌强， 等. 卡铂与顺铂同步放化疗方案治疗局部晚期宫颈癌的疗效比较[J]. 广西医学， 2017， 39（5）： 655657.

[13]朱小平， 王燕. 根治术后同步放化疗与放疗序贯化疗对老年宫颈癌患者生存情况的影响[J]. 中国老年学杂志， 2017， 37（19）： 4547.

[14]古俊钊， 刘绪， 秦俭， 等. 自适应放疗在鼻咽癌患者涎腺功能保护中的应用[J]. 现代肿瘤医学， 2018， 26（6）： 860865.

[15]蒋美萍， 李康明， 吴星娆. 外阴癌术后调强适形放疗15例临床观察来自[J]. 昆明医科大学学报， 2020， 41（1）： 8083.

[16]张冬娟. 局部晚期宫颈癌的放射治疗进展[J]. 重庆医学， 2017， 46（22）： 31473150.

[17]戚瑞虹， 桂定清， 张力忆. 自适应调强与单程调强放射治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效及不良反应对比分析[J]. 西部医学， 2019， 31（3）： 428434， 438.

[18]谢辉， 颜卓鑫， 尹陈艳， 等. 二程放射治疗计划在肿瘤调强放射治疗中的可行性研究[J]. 中国医学装备， 2019， 16（4）： 2024.

[19]蒋军， 张利文， 廖珊， 等. 三维适形放疗、调强放疗和容积调强放疗在宫颈癌术后患者中的应用[J]. 广东医学， 2020， 41（23）： 24262429.

[20]杜银萍， 贾雪梅. 中晚期宫颈癌调强放疗和常规盆腔野放疗的急性不良反应及近期疗效比较[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）， 2020， 40（11）： 16541658.

（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–01）