基于数据挖掘的补肾法治疗类风湿关节炎用药规律研究

郑慧兰 陶庆文 汪志伟 屈祥科 韩雨欣 王建明

【摘 要】目的：探索補肾法治疗类风湿关节炎的用药规律，从“理-法-方-药”角度阐释补肾法治疗类风湿关节炎的内涵，为临床治疗提供依据。方法：计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Science Direct、Cochrane Library、Web of science数据库，筛选补肾法治疗类风湿关节炎的文献，构建补肾方剂数据库，根据《中国药典》及《中华本草》对中药名称进行规范处理。运用Microsoft Excel进行频数统计和功效分类统计，IBM SPSS Modeler实现Apriori建模进行关联规则分析，Cytoscape计算拓扑学特征并形成复杂网络，IBM SPSS Statistics对高频中药进行系统聚类分析以及因子分析。结果：最终纳入144篇文献，包含111首方剂，涉及156味中药。频次统计结果显示，使用频次 ﹥20次的中药有25味，前5味为熟地黄、淫羊藿、白芍、续断、补骨脂，功效分类以补益药、祛风湿药、活血化瘀药和清热药为主。经设置后Apriori算法最终产生560条规则，常见组合有熟地黄-骨碎补-威灵仙、熟地黄-补骨脂-淫羊藿、桂枝-白芍-续断。聚类分析得到具有同质性的5组中药药组，因子分析最终得到公因子8个，补肾祛寒治尪汤加减是多个补肾中药复方的共同因子。结论：补肾法治疗类风湿关节炎的核心要点是扶正祛邪、标本同治，扶正以补肾壮骨、温阳散寒为主，重视调和营卫，祛邪包括祛风除湿、活血化瘀、清解郁热，并灵活配伍藤类药和虫类药通经活络。

【关键词】 类风湿关节炎；补肾法；数据挖掘；用药规律；中药药组

【ABSTRACT】Objective：To explore the medication rules of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis，and explain the connotation of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis from the perspective of "theory，method，prescription and medicine"，so as to provide basis for clinical treatment.Methods：The database of tonifying kidney prescription was constructed by searching the databases such as CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Science Direct，Cochrane Library，Web of science to screen the literature of kidney-tonifying therapy for rheumatoid arthritis，and the names of Chinese medicine were standardized according to The Pharmacopoeia of the People's Republic of China and The Chinese Materia Medica.Microsoft Excel was used for frequency statistics and efficacy classification statistics.IBM SPSS Modeler implemented Apriori modeling for association rule analysis.Cytoscape calculated topological characteristics and forms complex networks，and IBM SPSS Statistics performed systematic cluster analysis and factor analysis on high-frequency Chinese medicine.Results：One hundred and forty-four articles，including 111 prescriptions and 156 Chinese medicines，were finally included.The results of frequency statistics showed that there were 25 Chinese medicines with a frequency of more than 20 times.The first five are Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata），Yinyanghuo（Herba Epimedii），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Xuduan（Radix Dipsaci）and Buguzhi（Fructus Psoraleae），whose efficacy classification was mainly based on tonifying medicines，wind-damp-dispelling medicines，blood-activating and blood-stasis removing medicines，and heat-clearing medicines.After setting，the Apriori algorithm finally generated 560 rules，and the common combinations included Shudihuang-Gusuibu（Rhizoma Drynariae）-Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shudihuang-Buguzhi-Yinyanghuo，and Guizhi（Ramulus Cinnamomi）-Baishuo-Xuduan.Five groups of Chinese medicine with homogeneity were obtained by cluster analysis，and 8 common factors were finally obtained by factor analysis.The modified Bushen Quhan Zhiwang Tang（补肾祛寒治尪汤）was the common factor of multiple Chinese medicinal compounds of tonifying kidney.Conclusion：The key point of the treatment of rheumatoid arthritis with the method of tonifying the kidney is to strengthen the body resistance to eliminate pathogenic factors and to treat the root and tip simultaneously.Strengthening the body resistance mainly depends on strengthening the kidney and the bone，warming the yang and dissipating the cold，and pays attention to the coordination of the ying and wei.Eliminating pathogenic factors includes removing wind and dampness，activating blood circulation and removing stasis，clearing away heat，and flexibly combining the rattan and insect medicines to activate the meridians and collaterals.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;kidney-tonifying therapy;data mining;medication rule;Chinese medicine group

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、持续性、进行性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病。我国大陆地区RA患病率为0.42%，患病人数接近500万人［1］。本病以关节滑膜慢性炎症、血管翳形成为基本病理特征，逐渐出现关节骨与软骨破坏［2］，最终导致关节畸形和功能丧失，给患者家庭及社会带来巨大的负担［3］。RA属中医学“尪痹”范畴，由现代中医名家焦树德教授总结提出［4］，基本病机为寒湿之邪深侵入肾，《古今医鉴》言：“盖由元精内虚，而为风寒湿三气所袭，不能随时祛散，流注经络，入而为痹。”三邪未侵入肾者，虽久痹不愈也不会发生尪羸、肢体变形［5］。临床常见肾虚寒盛证、肾虚标热轻证、肾虚标热重证、湿热伤肾证［6］。肾虚作为尪痹核心病机，外感邪气乘虚入肾及肝，筋骨失养导致骨松筋挛、关节变形，日久经络痹阻、痰瘀交结进而加重病情。焦树德教授立补肾祛寒为治疗大法，而诸医家在临床遣方用药时也多参以补肾之法［7-8］。目前，关于治疗RA的中药复方数据挖掘文献多为医家经验，组方思路不尽相同，且具有鲜明的个人用药特色。因此，本研究立足于RA基本病机，从“理-法-方-药”角度对以补肾法为核心的中药复方进行数据挖掘，以探索补肾法治疗RA的科学内涵，为临床组方用药提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、PubMed、Science Direct、Cochrane Library、Web of Science数据库的相关文献。中文数据库以“（类风湿关节炎OR类风湿性关节炎）AND补肾”为检索策略，检索项选择“题名/关键词/摘要”，文献类型选择“期刊论文、学位论文、会议论文”，英文数据库以“bushen”“tonifying the kidney”“invigorating kidney”“reinforcing kidney”分别与“rheumatoid arthritis”组合作为检索词检索。检索年限为数据库建立至2021年9月1日。

1.2 纳入标准 ①研究对象明确诊断为RA的成年患者；②文献类型为治疗RA的临床观察或随机对照试验；③干预措施为治疗组单用中药或中西医结合治疗，中药剂型为汤剂；④重复发表的文献仅纳入1篇。

1.3 排除标准 ①方剂组成、剂量信息不完整的文献；②临床疗效显示为无效或无参考价值（总有效率 < 60%）的文献；③文章总样本量 < 30例的文献。

1.4 数据处理

1.4.1 数据提取 文献筛选及数据提取由2名研究者独立进行，若有分歧由第3名研究者参与评估，直至达成一致。按照统一的数据提取表提取文献中复方药物组成及剂量，录入Microsoft Excel 2019，形成补肾中药复方数据库。方剂名称不同，但药物组成及用量相同者，只纳入1首方剂；方剂名称相同，但药物组成或用量不同者，则全部纳入。

1.4.2 数据规范 根据2020版《中华人民共和国国药典》（下称《中国药典》）［9］对中药名称进行规范，未被收录的中药参考历版《中国药典》及《中华本草》［10］。如“熟地”统一为“熟地黄”，“生地”统一为“地黄”，“川断”“川续断”统一为“续断”，“破故纸”统一为“補骨脂”，“山芋肉”“山萸肉”统一为“山茱萸”，“丹皮”统一为“牡丹皮”，“元胡”“玄胡”统一为“延胡索”。

1.5 统计学方法 使用Excel进行补肾中药复方的用药频次及功效分类统计，Tableau软件进行可视化处理。IBM SPSS Modeler 18实现Apriori建模进行中药关联规则分析，Cytoscape 3.6.1计算拓扑学特征，根据中药连接度（Degree）构建核心中药共现网络。IBM SPSS Statistics 25.0对高频（频次≥20次）中药进行聚类分析和因子分析，聚类分析采用系统聚类分析，因子分析采用主成分分析法，并用最大方差法进行旋转。

2 结 果

2.1 文献纳入情况 根据检索策略，并严格按照纳入、排除标准筛选文献，最终获得144篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 用药频次及功效分类 对中药复方进行交叉核对，最终纳入111首方剂，包括补肾祛寒治尪汤、补肾清化治尪汤、补肾抗痹汤、补肾通络方、补肾解毒通络方、补肾活血汤等，以及自拟方若干。共涉及156味中药，其中使用频次≥20次的药物共有25味，见表1。根据《中医药学高级丛书·中药学》［11］对156味中药进行分类，未收录的中药参考《中华本草》及《中国药典》中的主要功效、性味归经进行分类，可分为14大类。其中频数≥5的依次为补益药（37味，23.72%）、祛风湿药（34味，21.79%）、活血化瘀药（27味，17.31%）、清热药（20味，12.82%）、解表药（9味，5.77%）、平肝息风药（6味，3.85%）、化痰止咳平喘药（5味，3.21%），见图2。左右两侧模块面积越大，连接线条越粗，代表该类中药频数越多。

2.3 高频药物关联规则分析 将所有复方整理后导入IBM SPSS Modeler 18软件中，利用Apriori建模挖掘中药之间的潜在关联规则，设置最低支持度为15%，最小置信度为80%，最大前项数为3。

根据Apriori算法，共产生560条规则，支持度﹥20%的中药关联组合见表2。支持度表示前项与后项药物在所有复方中同时出现的概率，置信度表示前项药物出现的复方中后项药物出现的概率。利用Cytoscape 3.6.1软件构建中药共现网络，计算中药在网络中的拓扑学特征，其中中药连接度（Degree）最低为5，最高为121，选择Degree范围为79～121的25味中药组成核心中药，构建最终核心中药网络，见图3。网络中节点越大，代表中药出现得的次数越多，节点之间连线越粗，代表Degree值越高，中药组合关联越强。由图3可知，熟地黄与淫羊藿、补骨脂、白芍、骨碎补、威灵仙的关联强度较高。

2.4 高频药物聚类分析 对使用频次≥20次的药物进行系统聚类分析。将数据导入IBM SPSS Statistics 25.0中，将聚类数范围设置为5～10进行探索性分析，连接方式为组间连接，方法为皮尔逊相关系数，生成聚类分析树状图，见图4。从图4可以看出，当聚为5类时，结果为类1（C1：桂枝、白芍、知母、麻黄、附子、防风、熟地黄、淫羊藿、补骨脂、续断、骨碎补、牛膝、威灵仙、羌活、独活、伸筋草）；类2（C2：秦艽、青风藤）；类3（C3：乌梢蛇、甘草）；类4（C4：黄芪、当归）；类5（C5：杜仲、桑寄生、鸡血藤）。

2.5 高频药物因子分析 运用IBM SPSS Statistics 25.0软件对频次≥20次的中药进行因子分析，统计得到KMO = 0.713，Bartlett's球状检验P = 0（P < 0.001），提示高频中药间具有相关性，因子分析的效果较好。采用主成分分析，并用最大方差法進行旋转，设置载荷系数最小绝对值为0.3，共提取出8个公因子，累积方差贡献率65.131%，见表3、图5。

3 讨 论

3.1 用药频次及功效分析

3.1.1 补而温之，治RA肾虚之本 由表1可知，熟地黄在以补肾法为核心治疗RA的中药复方中运用最多，其性微温、味甘，入肝肾经，功擅益精填髓、滋阴补血，《本草从新》谓熟地黄“为壮水之主药”。肾者主水，为先天之本，肾虚精亏则五脏之精失充，四肢百骸失养，熟地黄补虚扶正契合RA之根本。研究显示，地黄中的梓醇具有抗炎、抗氧化和抑制骨破坏的作用［12］。其次，淫羊藿、续断、补骨脂、杜仲也应用较多，皆属于补阳药，具有温肾壮阳、强筋健骨的功效，是焦树德教授治疗尪痹的常用中药［13］。研究表明，淫羊藿苷、川续断皂苷以及补骨脂、杜仲具有抑制炎症、减轻骨破坏、治疗RA的作用［14-16］。从图2也可看出，在补益药、祛风湿药和解表药中均以温阳散寒功效为主，解表药如麻黄、桂枝、防风等，提示温阳不仅重在温补肾阳，同时宣达表阳，旨在畅通一身阳气升发，阳长阴消，寒湿得去，尪痹得蠲。

3.1.2 通而清之，治RA瘀热之标 活血化瘀药的使用也甚为广泛，如牛膝、骨碎补、鸡血藤、丹参、红花之类。《景岳全书》载：“盖痹者闭也，以血气为邪所闭，不得通行而病也。”瘀血贯穿RA的全过程，是致使疾病缠绵的关键因素［17］，补肾配伍活血化瘀中药可以疏通气血津液运行［18］，瘀去则新生。研究表明，牛膝可抑制白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子水平，抑制滑膜炎和血管翳生成以改善RA［19］。骨碎补能作用于BMP-Smads通路、Wnt/β-catenin通路等多条信号通路，具有促进成骨、抑制骨溶解、抑制炎症反应等作用［20］。此外，清热药也常配伍应用，如知母、赤芍、忍冬藤等，三药可见于焦树德教授所创的补肾清热治尪汤，用于治疗外邪从阳化热形成的肾虚标热重证，是中医从化理论指导RA辨证论治的体现［5］。

3.2 高频中药关联规则分析

3.2.1 补肾壮骨为主，合祛邪与温阳 由表2所示，支持度最高的药物组合为熟地黄-骨碎补-威灵仙，构成了补肾法治疗RA的核心组合，其次为牛膝-骨碎补-威灵仙和熟地黄-补骨脂-淫羊藿。高频组合中，骨碎补味苦性温，补肾强骨、活血止痛，主治肾虚腰痛脚弱。《药性论》云：“主骨中毒气，风血疼痛。”与熟地黄、牛膝共入下焦肝肾，能补肾精之不足，损瘀毒之有余。补骨脂味辛苦性温，固肾通心、纳气助阳。《本草经疏》言其：“能暖水脏，阴中生阳，壮火益土之要药也。”骨碎补和补骨脂补肾壮骨，是临床治疗RA的常用中药［21］。在配伍方面，威灵仙以辛温见长，性擅猛走，能通行十二经，主以祛风除湿、通络止痛，是国医大师刘尚义治疗RA的高频中药［22］，合用则内补肾坚骨，外祛邪通络，标本兼治。淫羊藿禀性辛温，补肾壮阳兼祛风除湿，《大明本草》述主治“一切冷风劳气，筋骨挛急，四肢不仁，补腰膝”，三药组合，刚柔并济，阴阳双补，内蕴“阳得阴助而生化无穷，阴得阳升而泉源不竭”之意。

3.2.2 重视调和营卫 桂枝-白芍-续断共同出现的频次也相对较高，见于补肾祛寒治尪汤［5］、温阳补肾方［23］、自拟补肾除痹汤［24］、补肾散寒方［25］等。桂枝辛温，能发汗解肌、温通经脉；白芍酸寒，可养血敛阴、平肝止痛。此二味是仲景经方桂枝汤的君药及臣药，合用能通阳扶卫、养阴和营，是现代医家治疗RA的常用中药［26］，也是近10年治疗活动期RA的常用药对之一［27］。现代研究表明，白芍总苷具有抗炎、镇痛作用，能抑制关节炎大鼠的炎症反应和骨破坏［28］。《金匮要略·中风历节病脉证并治》言：“荣气不通，卫不独行，荣卫慎微，三焦无所御，四属断绝，身体赢瘦，独足肿大，黄汗出，胫冷。假令发热，便为历节也。”营卫不和可致腠理不固，外邪侵袭则气血行涩，经络不通可发为痹证［29］。以调和营卫为法，仲景以桂枝芍药知母汤开痹证治疗之先河［30］，为后世医家继承运用，能明显改善RA症状及实验室指标［31］。本方也是焦树德教授补肾祛寒治尪汤、加减补肾治尪汤等著名方剂的重要组成部分。

3.3 高频中药聚类及因子分析

3.3.1 以补肾扶正为主处方析义 从结果2.4及2.5中可以发现，聚类分析与因子分析有同有异，体现出补肾法治疗RA的不同层次。在扶正方面，C1与F1中的元素集合与补肾祛寒治尪汤十分类似。补肾祛寒治尪汤是焦树德教授临床常用验方［6］，由桂枝芍药知母汤合虎骨散加减而成，具有补肾祛寒、散风祛湿、活血通络的功效，能有效改善RA患者症状体征，降低红细胞沉降率及C反应蛋白［32］。C1中以熟地黄、淫羊藿、补骨脂、续断、骨碎补、牛膝为补肾温阳、强筋壮骨的主药，以桂枝、白芍调和营卫，麻黄、附子开内外寒凝，威灵仙、羌活、独活、防风、伸筋草走表祛风、散寒除湿，稍佐知母清泻郁火，如此正气盛、邪气衰，营卫气血和调，则病可除。而在因子分析中，F1为C1去附子、熟地黄、淫羊藿、羌活、独活，温阳力量减弱，更强调以平为期、补泻平衡。F2则在补肾复方中温阳效果最强，以附子大旺命门之火，淫羊藿补肾壮阳，麻黄宣发卫阳，防风有风药升阳之意。

3.3.2 以祛邪通络为主处方析义 F3中内含独活寄生汤之法，羌活、独活合用祛一身之风寒湿；加之附子散寒止痛；桑寄生、牛膝养血和营，补肾稍弱而祛邪力增。在F7中则仅以补骨脂补肾；余3味祛风除湿、通经活络，祛邪力量更强。C2、C3、F4、F6、F8则主祛邪外出。C2类功以祛风除湿、通四肢经络，秦艽辛散苦泄，为风中之润剂，两者合用既能祛风湿，又可清湿热；合青风藤能通经入络。治疗诸多顽麻痹证，同见于焦树德教授补肾清化治尪汤［33］。同时，青风藤也是国医大师周仲瑛治疗RA的核心高频中药［34］，其青藤碱可以修复骨破坏，而青藤素具有抗炎镇痛、免疫抑制的作用［35］。C3则与F8相同，以乌梢蛇伍甘草，乌梢蛇属虫类药，性走窜，擅搜风通络，与甘草相合则通补兼顾，同见于补肾解毒通络方［36］。结合F4和F6可以看出，藤类药与虫类药可在RA治疗中灵活应用，此二类以通经活络见长，体现出中医药标本同治的思想。在此之外，F4重在培补脾肾，而F6偏重补肾强骨。

3.3.3 以理血扶正为主处方析义 C4类为当归补血汤，是金元李东垣所创，常用于治疗劳倦内伤、阳浮于外之血虚发热证，方中黄芪甘温健脾、升阳实卫，当归补血活血、补而不滞，二药合用，健脾，补后天以养先天，气血生化有源则肾精得充。此方见于补肾健骨汤［37］、补肾化瘀汤［38］等，在风湿病的治疗中应用广泛［39］，也是国医大师李济仁临证治疗RA的高频中药［40］，合桂枝汤能明显改善RA临床症状及炎症指标［41］。在F5中加入淫羊藿、续断、威灵仙，形成了补气血、温肾阳、强筋骨、祛风湿的基本结构。C5类以补肾强骨活血为主，杜仲、桑寄生专主补肝肾、强筋骨，而以鸡血藤行血补血、舒筋活络。

综上分析，本研究通过对补肾法治疗RA的中药复方进行数据挖掘，初步得到用药规律和配伍特点如下：补肾法治疗RA的核心要点是扶正祛邪、标本同治，用药频次及功效显示熟地黄、淫羊藿、续断、补骨脂、杜仲为高频中药，提示RA治疗以补肾温阳为主，并灵活运用麻黄、附子等使表里同温；此外，常用活血化瘀药和清热药，符合瘀血内阻和邪气从阳化热的特点，是RA发生、发展过程的重要病机。药物关联规则分析体现了中药配伍以补肾壮骨为主要法则，同时兼顾祛邪和温阳药物的运用，尤其重视调和营卫，常以桂枝、白芍同用。聚类及因子分析提示，在扶正方面，补肾以补肾祛寒治尪汤为主，通过加减可调节处方温阳力量，因人制宜；理血以当归补血汤为主，同时补肾与活血也可配伍应用。在祛邪方面，以祛风除湿为主，如威灵仙、秦艽、羌活、独活等；并配伍藤类药和虫类药通经活络，常用青风藤、乌梢蛇等。本研究在一定程度上可为临床RA组方用药提供参考，但在临床实践中仍需审慎辨证、酌情运用。

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收稿日期：2022-10-02；修回日期：2022-11-20

基金项目：国家自然科学基金面上项目（82074223）

作者单位：1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029

通信作者：王建明