唾液酸贮积症伴胎儿水肿1例

毛玮莹 何玥 张澜 贺其志 孙路明 张蓉

（1.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院新生儿科，上海 201102；2.上海市第一妇婴保健院病理科，上海 201204；3.上海市第一妇婴保健院胎儿医学科&产前诊断中心，上海 201204）

1 前言

唾液酸贮积症 （free sialic acid storage disorders， FSASDs）是一类罕见的常染色体隐性遗传神经退行性溶酶体贮积病，全球发生率不足百万分之一，可表现为在芬兰流行的缓慢进展的成人型（也称Salla 病）或严重的婴儿型唾液酸贮积 症（infantile free sialic acid storage disease，ISSD）。Salla病于1979年被首次报道［1］，患者主要来自芬兰和瑞典。该病患者出生时外观正常，无神经系统异常表现，多于生后6～12 个月起病，出现缓慢进展的神经退行性改变，导致轻至中度精神运动发育迟缓、痉挛、手足徐动症和癫痫发作。ISSD 于1982 年被首次报道［2］，其症状较Salla 病更为严重，可于宫内或新生儿期起病，除严重的发育迟缓外，还表现为面容粗糙、内脏肿大，并可累及骨骼、眼部和肾脏等，通常于儿童早期死亡。

2 病例介绍

现病史：患儿，男，生后3 h，因产前诊断胎儿水肿、出生窒息复苏后3 h收入复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房。患儿因“胎膜早破4 h，宫内窘迫”于外院剖宫产分娩，系第1胎第1产，胎龄32+5周，出生体重2 605 g（P90～P97），羊水Ⅲ度污染，Apgar评分1 min 5分（心率、呼吸、肤色、肌张力、反应各扣1 分），5 min 8 分（呼吸、肤色各扣1 分），10 min 9 分（呼吸扣1 分）。生后腹部膨隆明显，予气管插管、高频机械通气。生后2 h予肺表面活性物质气管插管内滴注，腹腔穿刺抽出100 mL 淡黄色腹水，机械通气下转运至我科。母亲孕期规律产检，否认妊娠相关并发症。产前超声提示胎盘水肿，胎儿头皮水肿、大量腹水（图1）。剖宫产前胎儿腹腔内抽出液体550 mL，羊水穿刺未见明显异常。父母既往身体健康，否认家族性疾病史。

图1 胎儿产前超声情况 A：胎盘水肿；B：胎儿头皮水肿；C：胎儿腹腔大量积液。箭头所示为相应改变。

入院体格检查：体温35.1℃，呼吸55 次/min，脉搏110 次/min，血压63/36 mmHg，腹围39 cm；早产儿貌，面容粗糙，精神反应欠佳，全身皮肤水肿，可见散在红疹及瘀青，前囟平，双侧瞳孔等大等圆；呼吸促，气管插管下双肺送气音对称；心脏体格检查无异常；腹部膨隆，软，呈“蛙腹”，腹部皮肤松弛，未见明显静脉曲张，肝大，肋下3～4 cm，质中，移动性浊音阳性，肠鸣音3 次/min；阴茎水肿，尿道开口向左侧倾斜；左足内翻，左足第四、五趾重叠，四肢肌力、肌张力尚可；神经系统体格检查无异常。

辅助检查：血常规、C 反应蛋白、肝肾功能、血氨、凝血功能、自身抗体未见异常。抗球蛋白试验阴性，抗弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19抗体IgM阴性，血肠道病毒RNA 阴性。腹水常规及生化提示漏出液，乳糜试验、培养阴性，乳酸脱氢酶、腺苷脱氢酶正常。血培养及血宏基因组二代测序阴性。促甲状腺激素10.43 mIU/L（正常值：0.25～7.31 mIU/L）。胸腹X线片提示腹水、双侧胸腹部软组织增厚（图2A）。心脏彩超提示动脉导管未闭（4.1 mm）、心功能不全（射血分数47%）。头颅磁共振成像提示侧脑室旁多发点状异常信号，双侧侧脑室扩张（图2B）。腹部超声提示大量腹水（图2C），肝大、质地欠佳，脾大，双肾结构欠清，左肾盂增宽。脑电图提示中度异常，睡眠非连续性图形抑制段时间明显延长，睡眠左侧中央、顶、中颞区少量尖波、尖慢波不同步发放。家系全外显子组测序提示患儿存在SLC17A5基因杂合变异c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)，前者母亲携带，后者父亲携带（图3）。c.169C＞T 是人类基因突变数据库已报道的FSASDs 基因致病变异［3］。进一步完善尿唾液酸检测，结果为7 300 μmol/g creatinine（正常值：66～826 μmol/g creatinine［4］）。胎盘病理结果回报符合溶酶体贮积病（图4）。

图2 患儿胸腹X 线片、头颅磁共振成像及腹部超声结果 A：胸腹X 线片提示心影偏大，大量腹水，皮肤水肿；B：头颅磁共振成像提示侧脑室旁多发异常信号；C：腹部超声提示肝区可见大量液性暗区。箭头所示为相应改变。

图3 患儿及其父母SLC17A5 基因变异Sanger 测序图 患儿为c.169C＞T(p.R57C)、c.1292C＞G(p.T431R)杂合变异，前者来源于母亲（A），后者来源于父亲（B）。箭头所示为变异位点。

图4 患儿胎盘病理特征 A：（苏木精-伊红染色，×100）足月胎盘绒毛膜绒毛伴广泛细胞质空泡；B：（苏木精-伊红染色，×200）绒毛间质细胞、霍夫鲍尔细胞、细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞空泡化；C：（免疫组化染色，×200）绒毛间质细胞中的霍夫鲍尔细胞CD68 簇；D：（过碘酸希夫染色，×200）突出显示的细胞质空泡。箭头所示为相应改变。

3 多学科诊疗

3.1 新生儿重症监护病房初诊

该患儿产前诊断胎儿水肿，以全身皮肤水肿、大量腹水为主要表现，体格检查发现面容粗糙、腹部膨隆、肝大、左足内翻、部分脚趾重叠。胎儿水肿分为免疫性和非免疫性胎儿水肿（nonimmune hydrops fetalis，NIHF）。该患儿血红蛋白及网织红细胞计数正常，抗球蛋白试验阴性，排除母婴血型不合溶血引起的免疫性胎儿水肿，考虑为NIHF。NIHF的病因较为复杂，包括心血管系统异常、染色体异常、血液系统异常、其他结构异常（例如肺和胸廓畸形）、先天性感染、胎盘异常及遗传代谢病等。对上述病因进行初步筛查，同时完善基因检测。

3.2 分子诊断中心会诊

对NIHF 病例，遗传学检测是明确病因的重要手段之一。家系全外显子组测序结果显示该患儿存在SLC17A5基因c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)杂合变异，前者来源于母亲，后者来源于父亲。该基因编码溶酶体膜蛋白SLC17A5，也称唾液酸转运蛋白，是一种溶酶体质子偶联酸性糖转运体，可将唾液酸转运出溶酶体。SLC17A5基因变异导致SLC17A5蛋白功能障碍或细胞内定位错误，游离唾液酸在溶酶体内累积，从而引起细胞肿胀和空泡化，即FSASDs。当溶酶体破裂，大量游离唾液酸从尿中排出，导致尿游离唾液酸升高。SLC17A5蛋白也在中枢神经系统突触囊泡中作为谷氨酸-天冬氨酸共转运体，SLC17A5 蛋白缺陷导致能量依赖性天冬氨酸和谷氨酸神经传递受损，可能与严重的神经退行性表现有关［5］。FSASDs 具有一定的基因型-表型相关性。致病性错义变异c.115C＞T(p.R39C)见于约95%的芬兰患病个体，其纯合子导致典型的Salla 病，患者SLC17A5 蛋白转运活性降低但未完全丧失，神经退行性症状进展缓慢，期望寿命接近正常；严重的ISSD 表型患儿基因变异类型较为多样化，包括缺失、插入、错义和无义变异等，其中大多数为复合杂合子，其流行性与患病个体的地理来源或种族无关，患儿SLC17A5 蛋白转运功能严重缺失，通常早期致死［6］。

3.3 内分泌遗传代谢科会诊

对临床怀疑FSASDs 的病例，可采用荧光硫代巴比妥酸法、薄层色谱或质谱法检测尿游离唾液酸辅助诊断。Salla 病患者尿游离唾液酸约为正常值的10 倍，ISSD 可高达100 倍［7］。然而，Mochel等［8］报道2 例脑脊液唾液酸升高但尿唾液酸正常的患儿，均为SLC17A5基因c.406A＞G(p.K136E)纯合变异。该患儿尿游离唾液酸显著升高，符合FSASDs。在治疗方面，该病以对症支持为主，包括控制癫痫发作、提供充足的营养尤其是维生素D和钙、康复锻炼、家庭和社会支持等。由于该病预后与游离唾液酸的贮积量相关，对于部分保留SLC17A5 蛋白转运活性的患儿，增加SLC17A5 蛋白的表达或稳定性来降低溶酶体内唾液酸贮积量可能是未来的一种治疗途径。

3.4 病理科会诊

胎盘组织病理学检查有助于FSASDs 的早期诊断。胎盘绒毛间质细胞、霍夫鲍尔细胞、细胞滋养层细胞、合体滋养层细胞等广泛空泡化高度提示溶酶体贮积病，可用于指导临床决策［3，9］。取患儿皮肤活检于电镜下观察成纤维细胞内含大量空泡化的溶酶体，或通过细胞培养定量检测到游离唾液酸升高也可支持FSASDs的诊断［10］。

3.5 胎儿医学科&产前诊断中心会诊

所有NIHF 病例都应进行胎儿遗传学检测，对明确病因及遗传咨询具有重要意义。最常用的遗传学检测方法是染色体核型分析和染色体微阵列。随着分子生物学技术的发展，二代测序技术也被用于排查单基因遗传病所致水肿。如果已知家族中的致病变异，可对高危妊娠进行产前基因靶向检测。通过测定绒毛膜或羊膜细胞的游离唾液酸浓度亦可对FSASDs 进行产前诊断，但该方法尚未普及［11］。

3.6 新生儿重症监护病房诊断思路总结

该患儿宫内起病，首发症状为胎儿水肿，生后体格检查发现面容粗糙、肝大、左足内翻，为鉴别NIHF病因行基因检测，结果提示SLC17A5基因变异，结合尿游离唾液酸和胎盘病理，FSASDs诊断明确。约20.7%的FSASDs 病例以胎儿水肿为首发临床症状［12］。回顾性研究发现15%～29%不明原因的NIHF 由溶酶体贮积病引起，其中18%（5/28） 为FSASDs 病 例［13］。以 上 研 究［12-13］均 提 示FSASDs 为NIHF 的常见病因之一，对NIHF 病例需考虑FSASDs可能。ISSD为FSASDs最严重的表型，其特征为严重的发育迟缓、粗糙面容和内脏肿大（如肝脾大、心脏增大）。此外还可伴有骨骼生长障碍（如不规则的干骺端膨大、股骨短、足内翻、骨矿化不足伴骨折、髋关节发育不良和远端指骨发育不良等［3］）、异常的眼部表现（如眼球震颤、外斜视、视神经萎缩等）及肾病综合征［14］。ISSD预后不良，患儿大多在2 岁前死亡。由于FSASDs的临床症状多为非特异性，目前主要依赖分子遗传学检测明确诊断。

4 病例住院经过及转归

入院时根据病史及临床表现初步诊断为“胎儿水肿、腹水原因待查、心功能不全、新生儿呼吸衰竭、早产儿”，予机械通气、限液利尿、腹腔持续引流、禁食、静脉营养及血制品支持治疗，后呼吸好转过渡至无创通气，建立全肠内喂养。其间因坏死性小肠结肠炎予再次气管插管机械通气、禁食、抗感染等治疗。患儿腹水反复，随访肝脾进行性增大，经基因诊断明确为FSASDs，考虑该病伴有神经退行性病变，预后不佳，对患儿父母充分交代病情、转归及遗传咨询后，患儿父母要求出院。出院后2 d患儿死亡，日龄48 d。

5 小结

本例患儿系国内首次报道以胎儿水肿为首发症状的FSASDs 新生儿。结合文献复习，对NIHF病例需考虑FSASDs，应常规检测尿游离唾液酸，并尽早完善基因检测以明确诊断，从而指导临床决策和遗传咨询。此外，胎盘病理对FSASDs 的早期诊断和临床管理具有重要意义。

利益冲突声明：所有作者均声明无利益冲突。