儿童Joubert综合征临床及遗传学分析

张广宇 赵云霞 赵会玲 唐国皓 王鹏亮 朱登纳

（1.郑州大学第三附属医院儿童康复科，河南郑州 450052；

2.河南省小儿脑损伤重点实验室及河南省儿科疾病临床医学研究中心，河南郑州 450052）

Joubert综合征（Joubert syndrome，JS）是一种原发性纤毛病，由Marie Joubert［1］于1969 年首次描述，主要特征为肌张力低下、发育迟缓/智力障碍，以及独特的小脑和脑干畸形（“磨牙征”），其他特征包括眼球运动异常和异常呼吸模式（呼吸急促和/或呼吸暂停）。一般来说，呼吸异常随年龄增长而改善，而小脑性共济失调随时间的推移逐渐明显。认知能力发育程度不一，从严重的智力障碍到正常智力均有。一些JS 患者可累及多系统器官，主要累及视网膜、肾脏、骨骼和肝脏［2］。目前已鉴定出超过40 个致病基因，它们都负责编码初级纤毛或纤毛器官的蛋白质［3］。国内已报道数十例，涉及多个基因，但多为单个病例报道。目前国内还没有相关的共识或标准。现对2017年1月—2022年7月郑州大学第三附属医院儿童康复科收治的JS 患儿的临床特征及遗传学特点进行回顾性总结，以提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年1月—2022年7月郑州大学第三附属医院儿童康复科收治的20 例JS 患儿的临床资料。诊断标准［4］：（1）头部磁共振成像横断位视图上有“磨牙征”，表现为发育不良的小脑蚓部、加深的脚间窝和增厚且变长的小脑上脚，在周围脑脊液衬托下，轴位上双侧小脑上脚与中脑交接处呈“磨牙”样改变；（2）不同程度的发育迟缓/智力障碍；（3）婴儿期肌张力减退；（4）存在以下一种或两种情况（非必要条件但支持诊断），包括婴儿期不规则呼吸模式（发作性呼吸暂停和/或呼吸急促）和眼球运动异常（动眼失用、眼球震颤、斜视等）。本研究获得郑州大学第三附属医院伦理委员会批准（2022-262-01），并豁免知情同意。

1.2 临床资料收集

通过电子病历系统收集患儿的基本资料，包括一般信息（起病年龄、初次就诊年龄、性别等）、临床表现、体格检查、实验室检查、发育评估及影像学检查、基因检测结果、治疗过程及随访资料。患儿主要采用发育里程碑、格塞尔发育量表、韦氏儿童智力量表等进行评估。

1.3 基因变异分析

抽取先证者及父母2 mL 全血至乙二胺四乙酸抗凝管，使用全血DNA 提取纯化试剂盒提取先证者及父母外周血基因组DNA，然后进行全外显子组测序（分别由苏州赛福医学检验有限公司、北京智因东方转化医学研究中心有限公司、深圳雅济科技有限公司、北京信诺佰世医学检验所有限公司、北京贝瑞和康生物技术有限公司完成）。根据美国医学遗传学与基因组学学会分类指南［5］及患儿的临床表型进行致病变异的筛选。检出的与患儿临床表型相关的致病变异位点采用Sanger测序技术进行验证，如果有双亲样本也会同时进行验证。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征

20 例患儿，男11 例（55%），女9 例（45%），就诊年龄范围为1 个月19 d 至1 岁5 个月，所有父母均为非近亲婚配。1 例患儿入院前于外院已确诊，余19 例均于我科确诊，诊断年龄范围为3 个月至2 岁1 个月，平均诊断年龄为8.6 个月。20 例（100%）患儿头部计算机断层扫描或磁共振成像均有“磨牙征”及“中线裂征”，“蝙蝠翼征”19 例（95%），“三角征”18例（90%）（图1）。全部患儿均存在发育迟缓，眼球运动异常（包括追视障碍、眼球震颤、斜视等）19例（95%），肌张力低下16例（80%），肌张力偏高1例（5%）。出生时呼吸节律异常（呼吸急促或呼吸暂停）5例（25%）。面容异常3例（15%），主要表现为前额突出、耳位低、三角口。所有患儿均无肢体畸形、无癫痫发作，肝肾功能均无异常。眼部检查（视觉诱发电位、眼底检查）异常6 例（30%）。11 例（55%）完成肝肾彩超检查，结果均无异常。

图1 JS患儿典型头部磁共振成像结果 A、B、C为同一患儿，图A中黑圈标记为“磨牙征”。图B红色箭头所示为“蝙蝠翼征”，绿色箭头所示为“中线裂征”。图C红色箭头所示为“三角征”。

2.2 基因变异特征

7例患儿完成基因检测，发现6个致病基因14种变异，其中错义突变8种，移码突变4种，无义突变1 种，剪切位点突变1 种。包括CPLANE1基因c.7243dup(p.Thr2415Asnfs*7)及c.3733T＞C(p.Cys1245Arg)复合杂合突变；CPLANE1基因c.8732_8733dup(p.Leu2912Thrfs*2)及c.232G＞C(p.Gly78Arg)复合杂合突变；RPGRIP1L基因c.3354G＞A(p.Trp1118X)及c.1351-11A＞G 复合杂合突变；MKS1基因c.1411_1412insG(p.Glu471Glyfs*120)及c.44A＞G(p.Tyr15Cys)复合杂合突变；CC2D2A基因c. 4238G＞A(p.Cys1413Tyr)及c.3641A＞G(p.Tyr1214Cys)复合杂合突变；CEP120基因c.1684delA(p.Thr562Leufs*3)及c.214C＞T(p.Arg72Cys)复合杂合突变；AHI1基因c.2168G＞A(p.Arg723Gln)及c.1484G＞A(p.Arg495His)复合杂合突变（表1）。

表1 7例完成基因检测JS患儿的结果

2.3 治疗及随访

20 例患儿均接受康复治疗（包括医院康复、机构康复、家庭康复），随访时间2 个月至5 年，2例失访（最后1次随访时年龄分别为7个月、1岁10个月，均无独坐、独走、语言能力）。完成末次随访的18 例患儿中16 例（89%）患儿获得独坐能力，独坐年龄范围为8个月至2岁（平均15个月），2 例（11%）患儿不能独坐（其中1 例患儿年龄不足7 个月）。12 例（67%）患儿获得独走能力，独走年龄范围为1 岁6 个月至4 岁（平均30 个月），6 例（33%）患儿不能独走（其中3 例患儿年龄不足1 岁6 个月）。达到独走能力的患儿均有不同程度共济失调表现（步态蹒跚、步基宽）。15 例（83%）患儿获得语言能力，开始说第一个字的年龄范围为1～4岁（平均26个月），部分患儿发音不清。3 例（17%）患儿无语言能力（年龄均小于1 岁）。至末次随访时家属未诉有肝肾功能异常临床表现（如黄疸、水肿、多尿等）。智力障碍这个术语通常应用于≥5 岁的患儿［6］，完成末次随访的18例患儿中年龄≥5岁患儿5例，其中4例患儿完成了韦氏儿童智力量表评估及婴儿-初中生社会生活能力量表，其中边缘智力1例，智力障碍3例。

3 讨论

JS 是一种罕见的先天性神经发育性原发性纤毛病，患病率为1/8 万～1/10 万，由于对其认识不足，患病率可能被低估了。本研究20 例JS 患儿均存在不同程度的发育迟缓（包括运动发育迟缓、语言发育迟缓等），19 例患儿存在眼球运动异常，其中追视障碍最多见，而眼震、斜视相对少见。20例患儿中并非所有患儿肌张力低下，其中3例肌张力正常，1例肌张力增高，既往也有类似肌张力正常或增高JS病例的报道［7］，具体机制不明。5例患儿出生时存在呼吸节律异常，就诊时均未再出现呼吸暂停或呼吸急促表现，说明呼吸节律异常随着年龄增长可自行缓解，与文献报道［8］一致。随访达到独走能力患儿均有不同程度共济失调表现，考虑为小脑蚓部发育异常所致小脑性共济失调；同时也发现并非所有患儿都会发展为智力障碍，部分患儿为边缘智力，但由于患儿存在眼球运动异常、共济失调等症状，可能影响到智力评估结果的准确性。3例患儿存在轻度面容异常（主要表现为前额突出、耳位低、三角口），既往有文献报道三分之二的JS 患者存在其他器官（如视网膜、肾脏、肝脏和骨骼）受累表现［3］，而本研究仅有6 例患儿眼部检查异常（提示视网膜可能受累），但无骨骼、肝肾受累表现，原因考虑为一是样本量较小，并不足够代表大规模人群中表型分布的普遍规律；二是患儿年龄较小，肝肾受累症状等尚未出现，有文献报道肾脏表现多于10 岁左右出现［4］。头部影像学检查方面，JS 患儿除了“磨牙征”，还存在“中线裂征”、“蝙蝠翼征”和“三角征”。“中线裂征”指小脑蚓部发育不全导致两侧小脑半球不相连，其间有线状脑脊液相隔称为“中线裂”。“蝙蝠翼征”和“三角征”是由于小脑蚓部发育不良使第四脑室上部呈蝙蝠翼状而中部呈三角形改变。少部分患者头部影像学还存在胼胝体异常、脑积水、脑膨出或多小脑回等异常［9］。本研究患儿均有“磨牙征”、“中线裂征”，但部分“磨牙征”不十分显著，而“中线裂征”比较容易识别，且目前尚未有其他疾病头部影像学表现同时存在“磨牙征”、“中线裂征”［10］，因此提醒临床医生，虽然发育迟缓、肌张力异常是很多儿童神经系统疾病的非特异性特征，但如果出现追视障碍等眼球运动异常表现，应考虑JS可能，需尽快完善头部影像学检查，重点关注是否存在“磨牙征”、“中线裂征”等JS 影像特征，以免漏诊、误诊。本研究20 例患儿中有7 例患儿早期头部影像学报告漏诊，考虑可能原因为JS相对罕见，放射科医生对JS影像表现认识不足所致。

JS 具有极强的遗传异质性，已经确定了40 多个致病基因，所有这些致病基因编码的蛋白负责初级纤毛的形成或功能，纤毛的功能异常将会造成一系列表型复杂且严重的人类疾病，称为“纤毛病”。而JS是纤毛病的典型代表，绝大多数致病基因以常染色体隐性方式遗传［3］，但尚无明确的基因型-表型相关性。本研究仅7 例患儿完成基因检测，余13 例患儿因为经济原因或者父母无再生育需求拒绝基因检测。共发现6个致病基因，均为常染色体隐性方式遗传，其中CC2D2A基因（c.4238G＞A、c.3641A＞G），AHI1基因（c.1484G＞A）变异评级为临床意义不明，但AHI1基因突变c.1484G＞A曾在JS患者中检出［11］，且2例患儿临床符合JS 诊断标准，因此认为CC2D2A基因、AHI1基因为这2 例患儿致病基因。文献报道携带RPGRIP1L基因患者多有肾脏受累［4］，本研究中携带此突变患儿随访至3岁3个月，仍无肾脏受累表现，考虑可能因为年龄小，建议定期肾脏相关检查。AHI1基因与视网膜病变有关，本研究中携带AHI1基因患儿视觉诱发电位显示P100波幅降低，提示视网膜可能受累。存在MKS1、CC2D2A、CPLANE1、CEP120基因突变患儿也可能存在视网膜、肾脏、肝脏等受累症状，但这5例患儿暂时无相关症状，建议定期检查。

目前尚无针对JS的特效治疗方法，针对运动、语言等发育迟缓可给予相应康复治疗。同时也建议定期进行血生化检查、眼科检查、肝肾等重要脏器彩超检查以尽早发现并发症并给予治疗［12］。本研究患儿独坐、独走年龄较既往报道［4，13］早，考虑一方面可能原因为患儿的基因差异，另外也可能与早期诊断后给予早期康复介入有关。

综上所述，针对发育迟缓患儿，尤其是伴随眼球运动异常、肌张力低下等症状，要考虑JS 可能，头部影像学检查将有助于协助诊断，放射科医生及临床医生要加强对JS 的认识，尤其是识别“磨牙征”、“中线裂征”等影像学特征，避免漏诊、误诊。基因检测有助于JS 精准诊断，为已育有JS 患儿的家庭再生育的产前诊断提供依据。JS患儿早期多无肝肾等受累症状，建议定期行相关检查以尽早发现并发症，同时早期康复介入可能有助于改善发育迟缓症状。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。