国内外大黄素研究的网络可视化分析*

厉博文，于文涛，张 蕊，侯 慧

（1. 河北中医学院，河北 石家庄 050200； 2. 河北省心脑血管病中医药防治研究重点实验室，河北 石家庄 050091）

大黄素为大黄、何首乌、虎杖等中药的活性成分，具有抗肿瘤、抗炎、抑菌等多种药理作用［1］。其在抗癌、抗炎及联合用药方面具有良好的临床应用前景，如大黄素可抑制人甲状腺乳头状癌细胞的增殖、侵袭及迁移［2］，抑制过氧化氢诱导的人神经母细胞瘤细胞的线粒体功能障碍和炎性因子的释放［3］，与伪麻黄碱联用可改善模型大鼠急性肺损伤状态［4］。此外，大黄素具有肝肾毒性，其化合物极性小，生物利用度低［1，5］。其临床应用价值和作用机制目前尚未完全明确。为进一步研究与开发大黄素，本研究中应用CiteSpace 软件［6］快速寻找大黄素研究领域的重要知识和关键文献［7］，探索大黄素的研究热点。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国知网以“大黄素”为主题词检索，检索时限为1922 年至2022 年（6 月），得到中文文献3 333 篇，去除学位论文、报纸、新闻等文献类型，得到2 563 篇文献，去重后最终得到有效文献2 313 篇。在PubMed 以“emodin”为主题词检索，检索时限同前，得到英文文献2 870篇，去除同类型文献后，得到2 546篇文献。

1.2 研究方法

采用CiteSpace 6.1.R2 软件进行数据格式转化，生成机构名，设置时间跨度（timespan）为1922年至2022年，时间切片（time slice）为5 年，选择Cosine 算法计算网络节点关联强度，时间片阈值为50，选择寻径网络算法（pathfinder network scaling）和路径简化网络（pruning sliced networks）进行网络的修正裁剪。分别建立年发文量、作者合作、研究机构合作、发文国家合作、关键词共现等图谱。

2 结果

2.1 年发文量统计

1922年至2022年的相关研究年发文量总体呈上升趋势。其中，首篇英文文献发表于1950 年，2000 年后的年发文量大幅增长，并保持快速增长趋势；首篇中文文献发表于1962 年，年发文量同样于2000 年后大幅增长，2010年后趋于平缓，呈稳中有降趋势。详见图1。

图1 1922年至2022年大黄素研究的年发文量趋势Fig.1 Trend of annual quantity of publication in emodin research from 1922 to 2022

2.2 作者合作网络可视化分析

中文文献图谱中，节点数（N）= 1 109，连线数（E）=1 514，整体密度（density）=0.002 5。各研究团队内部合作较多，研究团体分布较分散，缺乏相互合作；共涉及1 186 名作者，发文量排名前10 的为林胜璋（30 篇）、冯素香（16 篇）、李丽（14 篇）、王成章（14 篇）、孟宪丽（13 篇）、王伽伯（13 篇）、窦志华（12 篇）、肖小河（12 篇）、李芸霞（11 篇）、马双成（11 篇）和王平（11 篇）。详见图2 A。

图2 作者合作网络可视化分析图谱A.Authors of Chinese studies B.Authors of English studiesFig.2 Visualization analysis map of author-cooperation network

英文文献图谱中，N=515，E=719，density=0.005 4。各研究团队内部及之间的合作均较多，作者间连线密集，共涉及514 名作者，发文量排名前10 的为WANG Y（49 篇）、CHEN Y（42 篇）、LIU Y（39 篇）、WANG X（38 篇）、LI Y（37 篇）、WANG J（36 篇）、WANG Z（36 篇）、ZHANG Y（36 篇）、LI J（32 篇）和LI X（29 篇）。详见图2 B。

2.3 研究机构合作网络可视化分析

中文文献图谱中，N=187，E=58，density=0.005 4。共涉及242 个研究机构，主要为北京中医药大学、南京中医药大学、中国中医科学院等高校及附属医院、科研单位和企业。研究团体之间的合作较少；团体间合作以各自地域范围内为多，跨区域的合作较少。详见表1 及图3 A。

表1 发文量排名前10的研究机构Tab.1 Top 10 research institutions with large quantities of publication

英文文献图谱中，N=360，E=249，density=0.003 9。共涉及259 个研究机构，主要为以School of Pharmacy，Department of Chemistry，Department of Pharmacy 等为代表的研究团体。不同研究机构间合作较紧密。详见表1及图3 B。

2.4 发文国家合作网络可视化分析

英文文献图谱中，N = 436，E = 557，density =0.005 9。共涉及68 个国家，发文国家之间的联系较少，以各国内部合作为多。发文量排名前10 的国家为中国（CHINA，1 541 篇；未纳入港澳台数据）、美国（USA，264 篇）、韩国（KOREA，137 篇）、印度（INDIA，114 篇）、日本（JAPAN，92 篇）、德国（GERMANY，77 篇）、意大利（ITALY，38篇）、巴西（BRAZIL，36篇）、俄罗斯（RUSSIA，25 篇）和沙特阿拉伯（SAUDI ARABIA，23 篇），它们的中介中心性分别为0.19，0.14，0.01，0.02，0.02，0.05，0.00，0.00，0.00，0.03，中国与美国、日本、印度等国均有合作关系。详见图4。

图4 发文国家合作网络可视化分析图谱Fig.4 Visualization analysis map of publishing - country cooperation network

2.5 关键词共现网络可视化分析

2 313 篇中文文献包含546 个关键词，其中24 个的频次≥30，12个频次≥54，与大黄素密切相关的关键词为细胞凋亡、凋亡、内毒素、细胞周期、抑制作用、抑制率等。含量测定、化学成分和提取工艺是与其密切相关的研究方向。详见图5 A及表2。

表2 文献高频关键词Tab.2 Keywords with high frequency of studies

图5 关键词共现网络可视化分析图谱A.Chinese keywords B.English keywordsFig.5 Visualization analysis map of keyword co-occurrence network

2 546 篇英文文献包含186 个关键词，其中12 个的频次≥11，与大黄素密切相关的关键词为traditional Chinese medicine，polygonum multiflorum，molecular docking，natural product，aloe emodin，oxidative stress，network pharmacology，reactive oxygen species 等。详见图5 B及表2。

2.6 关键词聚类网络可视化分析

中文文献关键词聚类可视化分析网络图谱中，采用Log likelihood Ratio 算法生成聚类标签，不同色块代表不同聚类种类；Modularity Q =0.613 1（＞0.3），Mean Silhouette =0.890 3（＞0.7），表明聚类有效，聚类成员一致性较高。共聚为12类，主要涉及抗氧化、免疫、生长性能、肉仔鸡、肉品质和大黄等关键词。不同种类之间重叠较多，表明各种类之间紧密联系，相关性强。详见图6 A及表3。

表3 关键词聚类分析Tab.3 Keyword clustering analysis

英文文献关键词分析参数为Modularity Q=0.836 4（＞0.3），Mean Silhouette = 0.918 3（＞0.7），表明聚类有效，聚类成员一致性较高。共聚为7类，涉及traditional Chinese medicine，polygonum multiflorum，molecular docking，natural product，oxidative stress，network pharmacology，reactive oxygen species 等关键词。不同种类之间重叠较少，表明各种类之间联系较少，相关性不强。详见图6 B及表3。

2.7 研究热点与前沿可视化分析

通过分析关键词突现图和时区图，梳理研究进程，得出研究热点及研究前沿。中文文献关键词突现分析得到17 个突现词。其中1922 年起出现“免疫”“抗氧化”“肉仔鸡”“肉品质”“生长性能”；2002 年起出现“大黄酚”“质量标准”；2007 年起出现“细胞凋亡”“肝移植”“蒽醌”“栀子苷”；2012 年起出现“绿原酸”“肝毒性”“聚类分析”“没食子酸”；2017 年起出现“指纹图谱”“作用机制”。各突现词持续时间详见图7 A。

图7 文献关键词突现图谱A.Chinese studies B.English studiesFig.7 Keyword burst map of studies

英文文献关键词突现分析得到17 个突现词，其中2012 年起出现“emodin”“aloe emodin”“rhein”“chrysophanol ”“reactive oxygen species”“physcion”“physcione”“rat plasma”“rhubarb anthraquinone”“cell cycle arrest”“antibacterial activity”；2017 年 起 出 现“cell cycle”“chronic kidney disease”“Chinese herbal medicine”“polygoni multiflora radix”“nf-κb pathway”“breast cancer”。各突现词持续时间详见图7 B（△表示其出现频率最高）。

综合分析大黄素中英文文献的关键词突现，2002年至2022年大黄素的研究领域呈高热度、多元化等特点。大黄素的肝毒性、质量标准、药理活性、临床疾病和作用机制是其研究的热点及前沿。

时间间隔设置为3年，对大黄素研究文献关键词聚类的时间线进行可视化分析，中文文献聚类标签中#0时间跨度最长并延续至今，表明大黄素抗氧化活性一直为检索热点；此外，#1、#2、#3、#5 的时间跨度较长，表明何首乌、凋亡、大黄、含量测定为与大黄素紧密相关的研究热点。英文文献聚类标签中*1、*2、*3、*4 的时间跨度较长并延续至今，表明与大黄素相关的中药、肠道菌群、分子对接和急性侇腺炎为检索热点。综合分析文献突现词，大黄素的药理活性和作用机制等方面为国内外学者持续研究的热点。详见图8。

图8 关键词聚类时间线图谱A.Chinese studies B.English studiesFig.8 Time-line map of keyword clustering analysis

3 讨论

本研究中应用CiteSpace 6.1. R2 软件对大黄素相关文献的数据进行可视化分析，绘制了年发文量及作者合作、机构合作、国家合作的图谱。自1993年起，大黄素中英文文献的年发文量均超过10 篇，在2000 年后出现大幅增长，英文文献的增长量大于中文文献。研究团体主要为高校、科研院所和医院，发文国家主要为中国、美国、韩国等，其中中国、美国、韩国和印度的发文量均超过100篇。从整体上分析，中文文献的作者和研究机构较分散，缺乏研究团体间的合作，提示中文文献研究应加强团体合作，形成包含多个研究中心的研究网络。

根据大黄素关键词的分析结果，化学研究、质量标准、药理活性与作用机制为大黄素研究的热点，特别是在抗癌、抗炎作用方面已进行动物、细胞和分子水平的研究，如大黄素能显著降低牙周炎模型大鼠牙周组织血清中丙二醛（MDA）水平，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平［8］，并可通过线粒体、内质网应激、死亡受体途径促进肝癌细胞凋亡［9］。此外，大黄素可通过调节Hif-1α/VEGF-A信号通路来抑制炎性因子的表达，减轻脑缺血再灌注损伤［10］。

大黄素关键词分析中出现如虎杖苷、绿原酸等与其非相关成分，这可能是由于大黄素、虎杖苷、绿原酸等成分常来源于同一种中药及中药制剂，如大黄、虎杖等［11-12］，三者常放在一起进行研究，如虎杖苷与大黄素配伍对高尿酸血症模型大鼠的保护作用［13］，虎杖中指标性成分虎杖苷和大黄素等血药浓度测定及其在高脂血症模型大鼠体内的药物代谢动力学研究［14］，金茵清热口服液中绿原酸和大黄素血药浓度及其在大鼠体内药物代谢动力学研究［15］。因此，在关键词分析中出现虎杖苷、绿原酸。

研究前沿分析结果显示，中文文献突现词从“免疫”“抗氧化”到“质量标准”“细胞凋亡”和“肝移植”到“聚类分析”“肝毒性”“指纹图谱”“作用机制”；英文文献突现词从“reactive oxygen species”到“antibacterial activity”再到“cell cycle”“nf-κb pathway”“breast cancer”。中文文献研究前沿从抗氧化活性开始到指纹图谱和作用机制，如大黄素可显著改善肉仔鸡的肉品质，提高其抗氧化能力［16］，可应用于松栀丸高效液相色谱指纹图谱研究和模式识别［17］，可抑制脑组织炎性级联反应和提高脑保护细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）等的水平［18］。英文文献研究前沿从活性氧开始到细胞周期、NF - κB 信号通路，如大黄素可调节内质网应激固醇调节元件结合蛋白-1c［19］，其能通过疏水相互作用与蛋白结合发挥抗菌作用［20］，调节非小细胞肺癌细胞的周期［21］，通过NF-κB 和HMGB1 信号通路减轻败血症介导的肺损伤［22］。中英文文献关键词的分析结果显示，与大黄素相关的中药、药理活性和作用机制为中英文文献共同的研究热点，动物和细胞实验研究文献居多，并出现大黄素治疗的临床疾病研究，如急性胰腺炎［23］，表明大黄素具有药物开发的潜力。

综上所述，大黄素中文文献研究团队之间、研究机构之间的合作均有待加强。中英文文献均以实验研究为主，并存在临床应用的相关研究；研究热点为化学研究、质量标准、药理活性和作用机制，未来可借鉴创新产学研合作模式进行大黄素的深入研究与开发。