临床药师参与1 例甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征的药学监护

汤涛，郭剑平，邓中华，计成

1.吉安市中心人民医院，江西 吉安 343000；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008

胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome,IAS）是一种由非外源性胰岛素诱导，产生高浓度总免疫反应性胰岛素（immunoreactive insulin,IRI）和高滴度的胰岛素结合自身抗体（insulin-binding autoantibody,IAA），进而引发的一种内分泌罕见疾病［1］，最早由日本的学者平田（Hirata）报道［2］。IAS 的典型临床表现是反复自发性的严重低血糖、高胰岛素血症以及IAA 阳性，常伴有自身免疫性疾病、遗传基因易感性与病毒感染，发病前多伴有特殊药物病史［3］。截至2017 年，全球已发现的IAS 超过400 例［4］，其中中国地区被报道的约有140 例［5］。本文以临床药师参与治疗的1例甲巯咪唑致IAS 患者为例，进行药学监护，以期为开展临床药学监护提供一定的数据支持和理论参考。

1 病例资料

女，46 岁，身高164 cm，体重60 kg，体重指数22.3 kg/m2，因“心悸、消瘦半年，反复意识障碍1 周”于2020 年12 月22 日入院。患者1 周前，因被家人发现意识不清送至吉安市中心人民医院（以下简称我院）急诊科就诊，入院后测随机血糖为2.1 mmol/L，立即给予50%葡萄糖注射液30 mL静脉推注，随后患者神志转清，且无遗留活动障碍等。但之后仍频繁发作低血糖，尤夜间明显，血糖最低为1.7 mmol/L，给予补充葡萄糖后意识恢复，多次查血清胰岛素＞1 000 μU/L。患者3 个月前至当地医院诊断为甲状腺功能亢进症（Graves 病），长期口服甲巯咪唑片20 mg，2 次/天，盐酸普萘洛尔片10 mg，2 次/天。既往无糖尿病、高血压、冠心病、精神病病史。为求进一步诊治门诊拟“Graves 病、低血糖原因待查”收入我院内分泌科。

2 主要治疗经过

患者入院后查体，心率70 次/min，甲状腺Ⅱ度肿大，未闻及明显血管杂音。查口服葡萄糖耐量试验（OGTT）与胰岛素-C 肽释放试验结果提示空腹与口服葡萄糖后，胰岛素与C 肽水平均明显升高（见表1）；甲状腺功能及抗体试验结果提示甲状腺功能亢进，相关抗体异常（见表2）。糖化血红蛋白（HbA1c）5.5%，生长激素，胰岛素样生长因子，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）水平与血总皮质醇节律，血沉与甲状旁腺激素均正常；肿瘤标记物与抗核抗体谱筛查均阴性；胰腺MRI 平扫+增强结果显示未见明显占位。

表1 OGTT试验和胰岛素-C肽释放试验结果

表2 甲状腺功能及甲状腺抗体检测结果

患者入院后第2、3 天凌晨（3：00 左右）均发生自发性低血糖的症状，发作时测指尖血糖分别为2.1 与2.5 mmol/L，立即给予葡萄糖片口服治疗，均可缓解。查动态血糖监测系统（CGMS）结果提示，患者自发性低血糖发作时间主要集中在凌晨（2：00～4：00 左右），其中最低的一次血糖值为1.8 mmol/L；白天患者的血糖水平基本正常，最高约为13 mmol/L。临床药师查阅相关文献，并分析以上检查结果，考虑患者IAS 可能，该患者反复发作严重低血糖的原因考虑为口服含有巯基（-SH）药物所致，建议患者停用甲巯咪唑片，同时予以醋酸泼尼松片30 mg/d 治疗，并嘱患者密切监测血糖。医生对此意见予以采纳。入院后第4 天胰岛素自身抗体结果显示IAA（+），胰岛素细胞抗体（-），抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）＜10 U/mL，抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA2）＜10 U/mL，IAS 诊断明确。患者在停用甲巯咪唑片，口服醋酸泼尼松片3 d 后，发生低血糖的频次逐渐减少，1 周后患者不再发生低血糖，醋酸泼尼松片开始逐渐减量。患者1 个月后至核医学科行131I 治疗。泼尼松片逐渐减量至治疗后3 个月停药。随访半年期间未发生低血糖，甲状腺体积恢复正常，复查FT3、FT4 均在正常范围。

3 讨论

3.1 低血糖的原因分析与IAS 的确诊

IAS 发病率低，发病年龄较广，40 岁以上多见，发病高峰为60～69 岁，男女发病无性别差异，但女性发病时间早于男性［6］。目前IAS 的发病机制尚不明确，比较公认的导致IAS 的因素主要包括合并自身免疫性疾病（如Graves 病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等）和具有使用含“-SH”的用药史，提示IAS 的发生可能与机体存在的自身免疫缺陷及药物相关［3-5］。此外，研究发现IAS 与人白细胞抗原（HLA）表型之间具有高度相关性［5］。绝大多数的日本IAS 患者表达HLA-DR4，其中多克隆型IAS 患者大多数携带HLA-DRB1*0406，少数为DRB1*0403 及DRB1*0407；单克隆型有DRB1*0405 及DRB1*0407 的个案报道［7］；而非亚裔患者DRB1*0403 或DRB1*0407 的报道比例较高［8-9］。我国目前有关IAS 基因检测HLA 样本较少，主要为 DRB1*0406［10］与DRB1*0406/0409［11］，且多因Graves 病服用甲巯咪唑所致。其可能的机制为HLA-DRB1*0406 编码丝氨酸，暴露于甲巯咪唑等还原性物质时，胰岛素A 链特定片段与其多肽结合位点具有高亲和性，进而刺激T 细胞系增殖致IAA 生成增多［12］。

本例为一名46岁女性患者，既往无糖尿病病史，但近期在无明显诱因下反复出现自发性的严重低血糖，从而引发临床药师的思考。总结该患者的临床特点主要包括：（1）临床表现符合典型的“Whipple三联征”特点，即自发性周期性低血糖症状，多出现在空腹或劳动后且发生时血糖＜2.8 mmol/L，静脉或口服补充葡萄糖后症状可立即消失。（2）入院后检查结果提示患者胰岛素水平均＞1 000 μU/mL，而相对应的C-肽水平均＞参考上限的6.4 倍，呈现分离状态；胰岛素自身抗体结果提示IAA 为阳性；同时排除了糖尿病、肾上腺皮质功能减退症、胰岛素瘤以及胰腺外肿瘤。（3）该患者患有Graves 病，近期在口服甲巯咪唑片与盐酸普萘洛尔片。临床药师分析该患者的临床特点及用药史后，结合查阅的国内外相关文献，告知临床医生该患者存在自身免疫缺陷，且长期服用含有“-SH”的甲巯咪唑片；从未接受过外源性胰岛素的治疗，但血清IAA 检测结果为阳性；血清胰岛素增高程度也远较C-肽显著，考虑甲巯咪唑片引发IAS 的可能。

同时，临床药师也反复询问患者的用药史，并根据药物不良反应评价的五项原则［13］，除3 个月前开始口服甲巯咪唑片与盐酸普萘洛尔片外，无其他用药史以及保健品用药史。据相关文献报道，甲巯咪唑导致的IAS 主要集中在服药期间的1～3个月［14］，多以30 mg/d 的服用剂量发生IAS［15］，该患者发生IAS 的时间与该报道相符。此外，停用甲巯咪唑片后患者低血糖发作次数也逐渐减少，故判定甲巯咪唑诱发的IAS 关联性为“很可能”。

3.2 低血糖的处置与监护

反复自发性低血糖是IAS 患者的典型症状。甲巯咪唑作为一种含有“-SH”的药物，通过裂解胰岛素A 链分子中的二硫键（-S-S-），从而改变内源性胰岛素的结构，暴露胰岛素的自身抗体，从而触发自身胰岛素特异性T 细胞的激活与IAA 的形成。IAS 患者的IAA 的特点为低亲和力与高结合容量，可通过与进食后分泌的大量胰岛素相结合的方式阻止其发挥降糖的作用［16］。然而血糖的升高又会进一步刺激胰岛β 细胞释放更多的胰岛素，再次与IAA 结合，形成更大的胰岛素“储蓄池”［17-18］。当患者血糖恢复正常后，胰岛素的分泌也逐渐减少，IAA 因其低亲和力可进行分离，于是大量游离的胰岛素被释放出来，从而引发低血糖。所以，临床药师首先建议患者停用甲巯咪唑。但由于患者伴有Graves 病，仍在继续口服盐酸普萘洛尔片。普萘洛尔属于β-受体阻滞剂，尽管可抑制外周T4 转化为T3，但也易掩盖低血糖发生的症状，故临床药师告知患者密切监测血糖，尤其是要警惕夜间低血糖的发生，并嘱咐患者睡前应适量加餐。

3.3 用药建议与监护

IAS 的治疗目标主要是纠正低血糖与转阴IAA抗体。大多数的IAS 患者具有自限性，预后良好，在停用含有“-SH”的诱发药物3～6 个月后，胰岛素与抗体的水平会逐渐降低［9］。同时通过调整饮食结构，即高蛋白饮食，降低碳水化合物的摄入，少食多餐，定时睡前加餐，低血糖症状可明显减少直至消失。对于餐后高胰岛素性低血糖的患者，目前临床上多采用α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，通过延缓碳水化合物的吸收来发挥作用［3］。但针对反复低血糖发作的IAS 患者，通常采用糖皮质激素来抑制机体的自身免疫，促进胰岛素抗体免疫复合物的解离与消除。临床上大多选择口服中效糖皮质激素泼尼松片治疗，起始剂量多为10～40 mg/d，使用周期约为2～12 周不等，有的甚至需要使用半年以上［12］，通常选择在无低血糖发生或IAA 滴度逐渐下降时开始逐渐减量。近年，单一疗程的免疫抑制剂如利妥昔单抗对于IAS 的治疗也有研究报道［17］，该类药物对其他胰岛自身抗体影响较小。但针对病情极其严重的患者可能需进行血浆置换治疗［4］。

据2019 版《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南》［18］推荐我国对于Graves 病患者的治疗方案主要分为三种：（1）口服抗甲状腺药物治疗（如甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶）；（2）131I 治疗；（3）手术治疗。手术治疗作为一种有创性治疗，临床常规不推荐。该患者IAS 合并甲亢，多主张行131I 治疗，也可换用丙硫氧嘧啶［19］。经过与患者商讨，患者选择进行131I 治疗，并使得甲亢得到有效控制。

因此，临床药师结合患者的病情，考虑患者无青光眼、结核病、精神病、活动性消化道溃疡病史，无感染与骨折等糖皮质激素禁忌证，建议医生予以患者口服醋酸泼尼松片30 mg/d 治疗，服用3 d 后患者血糖控制逐渐趋于平稳，1 周后无低血糖发作，开始逐渐减量。同时临床药师建议医生药物减量应尽可能地缓慢，并加强血糖监测，避免出现反跳现象。并告知患者在行131I 治疗后2周内，应继续服用盐酸普萘洛尔片，改善症状减少并发症的发生。

3.4 患者用药教育

临床药师在患者的出院用药教育中应指出：（1）着重向患者强调应避免使用易诱发IAS 的药物［20］，如含有“-SH”的甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、硫普罗宁、卡托普利、谷胱甘肽、α-硫辛酸、乙酰半胱氨酸、青霉胺、亚胺培南等，以及某些药物本身虽不含有“-SH”，但在体内的代谢产物却含有“-SH”的药物［21］如氢氯吡格雷、泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑等。同时也要注意避免服用一些不明成分的保健品［22］与中药复方制剂［23］。如若必须使用，应在使用期间与停药后始终密切关注自身的血糖变化情况，一旦发现血糖波动较大或出现心悸、大汗、双眼发黑等低血糖症状时必须立即停药，并及时前往医院就诊。（2）考虑到患者目前在使用糖皮质激素，应告知适当进行户外运动，多晒太阳，多喝牛奶，并定期复查血钙、血清VD 水平。

4 小结

本文回顾了1 例中年女性患者服用甲巯咪唑导致IAS 的病例，临床药师经查阅文献了解到IAS 多发于非糖尿病患者，发病率较低，是内分泌的罕见疾病之一，且易出现低血糖反应甚至意识障碍。临床药师在参与临床查房时若遇到反复出现自发性严重低血糖患者，尤其是合并有自身免疫性疾病时，需要格外警惕IAS 的可能。临床药师在临床实践过程中应该仔细耐心梳理患者的用药史，除了常见的含“-SH”的药物外，也要留意非“-SH”药物和隐形的含“-SH”药物。本例实践中，临床药师与医护患沟通密切，积极参与诊疗的全过程，充分利用自身的专业优势，在识别药物结构，优化治疗方案以及开展药物监护方面发挥了举足轻重的作用。