眼带状疱疹的临床表现及诊治研究进展

欧阳霖菲 综述 张 悦 审校

1.湖南中医药大学中医学院（长沙410000）；2.西南医科大学附属医院疼痛科（泸州 646000）

眼带状疱疹（herpes zoster ophthalmicus，HZO）为潜伏在三叉神经节的水痘-带状疱疹病毒（varicellazoster virus，VZV）再激活复制后，累及三叉神经眼支所致。近年来，HZO 发病率逐年增长[1]，且5 年复发率高达25%[2]。HZO 通常表现为眼周、眼睑和前额皮肤红斑、水疱、色素沉着，严重时可形成溃疡、瘢痕等。50%～71%的HZO病人可伴有角膜炎、葡萄膜炎、视网膜坏死等眼部并发症[1]，引起视力下降，约10%的HZO病人会发生中重度视力丧失[3]。同时，HZO易伴发严重的后遗神经痛，极少数病人还可发生带状疱疹相关性脑卒中[4]。基于其高发病率、高复发率及严重的并发症，HZO 已成为临床研究的难点。本文从HZO 的流行病学、临床表现、诊断与鉴别诊断、中西医治疗以及预防五个方面进行综述，以期为眼带状疱疹的治疗提供依据与借鉴。

1 流行病学

1.1 发病率

HZO约占带状疱疹（herpes zoster，HZ）病例的10%～20%[5]，并随年龄增长而升高。美国一项研究表明，HZO 在HZ 病例中的发病率为7.9%，年增长率为3.6%[1]。其中，与女性相比，男性的HZO 发病率比为0.74。与白人病人相比，亚洲人、黑人和西班牙裔病人的发病率比分别为0.70、0.75 和0.64[1]。HZO 最常见于60 至69 岁的个体[2]，但将其简单理解为老年人群疾病是片面的。有调查提出HZ 发病的中位年龄为56 岁，四分之一的病例发生在43 岁至56 岁的人群中[6]。因此，应关注HZO对中老年人群的影响。

1.2 风险因素

目前公认HZO发生的风险因素包括年龄、女性、免疫抑制等[4]。近年来有更多新的风险因素被发现，包括抑郁症、HZ的家族史、压力、创伤性脑损伤和心力衰竭的家族史等，且以上因素使风险增加2倍或更多[4]。另有报道他汀类药物的使用是HZ发生的风险因素，并且呈剂量依赖性升高[7]。BRADLEY 等[8]曾报道1 例日光性角化病光动力治疗不久后出现HZO，这提示眼部治疗可能诱发HZO。COVID-19 感染同样可能导致HZO发生率增高。NOFAL 等[9]首次报道了4 例COVID-19病人的HZO，他们认为COVID-19 感染可能是病人发生HZO 的触发因素。有学者推测，VZV 再激活是COVID-19病人T细胞功能障碍（包括淋巴细胞减少和淋巴细胞衰竭）的结果[10]。此外，也有报道COVID-19疫苗接种后出现HZ 的病例[11]。目前各种危险因素与HZO相关的机制尚不清楚，需要进一步深入的研究。

与1%～6%的HZ 复发率[5]相比，HZO 复发率较高，5年复发率达25%[2]。KIMBERLY等[2]确定葡萄膜炎和高眼压是导致HZO复发和慢性HZO疾病的危险因素。另有证据表明，对于接受穿透性角膜移植术并患有单纯疱疹或HZO 的病人，术后复发风险以及术中或术后并发症风险均较高，应建议在手术后口服阿昔洛韦6个月进行预防[12]。同时，研究认为其他类型的眼部手术合并单纯疱疹或HZO 的病人术后也应考虑口服阿昔洛韦预防HZO发生或复发[12]。

2 临床表现

2.1 眼周皮肤损害

HZO 发生在三叉神经眼支（V1）分布区域。由于V1神经支配许多眼部和眼周结构，因此会产生各种眼部损害及神经痛急性发作。鼻尖皮肤病变的出现是V1 神经受累的特征，并且可高度预测HZO 的体征[13]。通常眼周皮肤会出现红斑、水疱和水肿，可累及前额和头皮，皮损严重时可形成溃疡、瘢痕。前驱症状可能比皮疹早，包括瘙痒、感觉迟钝和疼痛。在极少数情况下会出现没有发疹的疼痛。

2.2 眼部损害

HZO 可能影响所有眼部结构，常见眼前节病变表现包括结膜炎、角膜炎和暴露性角膜病、葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎和眼表异常等。眼后节病变较少见，主要表现为玻璃体炎、视网膜炎和视神经炎等。除视神经外，HZO还可引起多种颅神经麻痹，最常累及的是动眼神经和外展神经，偶尔也有滑车神经的孤立性麻痹。最严重的眼部并发症是全葡萄膜炎、急性视网膜坏死综合征（acute retinal necrosis syndrome，ARN）和进行性外层视网膜坏死（progressive outer retinal necrosis，PORN）。眼部受累具体表现见表1[13-17]。

表1 眼带状疱疹的眼部并发症Table 1 Ocular complications of HZO

2.3 带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是HZ最常见的后遗症，被定义为在带状疱疹初次发作后持续至少3个月的疼痛。疼痛表现为间歇性或持续性灼痛或刺痛，并伴有皮疹区域的痛觉过敏和瘙痒。病人常因瘙痒揉搓患处导致皮损并增加感染风险。PHN病人的中位年龄为65岁，一般认为其发生与年龄具有显著相关性[6]。除年龄外，HZO 也是PHN 发生的高危因素之一，约30%的HZO 病人会发生PHN[4]。HZO 病人在前驱期仅仅表现为神经病理性疼痛，疱疹皮损如不典型则易与其他眼部疾病相混淆，极易误诊，因此早期准确诊断十分重要[18]。

2.4 中枢神经病变及全身性血管病变

30%～40%的HZO 合并中枢神经病变，但因部分病例没有典型皮疹，诊断较困难。因此，对有神经系统表现的病人除脑部的MRI、MR血管造影以及脑脊液等检查外，可对配对血清和脑脊液进行VZV 实时定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）检查以最大限度地提高这些病人的诊断率。VZV感染偶可引起多种神经系统并发症，如脑膜脑炎、脊髓炎、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、局灶性运动无力、Ramsay Hunt综合征等[15]。

VZV血管病变是VZV经轴突扩散至颅动脉外膜引起，有炎症发生和血管内血栓形成。VZV 血管病变通常发生于老年人，也可发生于免疫受损的个体中，可出现短暂性脑缺血（Transient Ischemic Attacks，TIA）、缺血性或出血性中风、癫痫、头痛或精神状态改变等多种症状[15]。

2.5 巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA），又称颞动脉炎，是一种慢性肉芽肿性中、大血管血管炎，可造成视力丧失甚至危及生命的后果。GCA的确切病理生理学目前仍不确定，但有研究在GCA 阳性颞动脉活检中发现了VZV 和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的抗原和DNA[19]，这表明疱疹病毒特别是VZV感染，可能是GCA发生的潜在诱因。有研究显示HZ病人GCA患病率显著高于普通人群[20]。但有学者发现只有4%的病例可证明HZ 和GCA 之间存在时间关联[21]，这说明需进一步研究以确定HZ和GCA之间的因果关系。

3 诊断及鉴别诊断

HZO是由VZV感染引起，病毒累及三叉神经眼支。临床上可出现特征性的单侧眶周、额部及头皮红斑水疱，伴眼部受累以及阵发性的神经痛，症状可同时或先后出现。HZO病人在前驱期可仅仅表现为眼部不适和轻微疼痛，疱疹皮损如不典型则易与结膜炎、角膜炎等眼部常见疾病相混淆，极易误诊，因此早期应注意观察病情变化，准确做出诊断。仅出现皮损时，应注意与头面部及眼周的初发性单纯疱疹及条带状皮损的隐翅虫皮炎鉴别。少部分单纯疱疹皮损呈线状，称为带状疱疹样的单纯疱疹，二者临床误诊率达4%～20%[22]。而隐翅虫皮炎常伴有水疱或条索状表皮坏死，可多处出现皮损。病人早期仅表现剧烈偏侧头痛时，应注意与偏头痛、高血压、脑血管病等相鉴别。根据病人发作时血压正常，呈阵发性刺痛或闪电样疼痛而非搏动性疼痛性质，且不伴有神系统症状及体征，可排除偏头痛、高血压、脑血管病等。当病人皮损及眼部受累严重，出现眼睛感染，伴完全或不完全动眼神经麻痹症状时，还需要与Tolosa-Hunt 综合征、颅内动脉瘤、糖尿病等疾病相鉴别。必要时行头颅CT、磁共振或脑血管造影等检查排除[23]。

4 治疗

4.1 西医治疗

4.1.1抗病毒治疗 目前公认的HZO治疗是以早期、足量的抗病毒治疗为主，这种治疗可以缩短皮疹的持续时间，减少慢性眼病的发生，但对于是否能预防PHN尚无定论。2018年带状疱疹中国专家共识提出应在发疹后24～72 h 内开始使用抗病毒药物[24]，控制病毒复制和加速皮疹愈合。常规HZ抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和溴夫定，均需持续7至10 d，其剂量是单纯疱疹治疗的两倍[4]。同时注意药物的肾毒性，肾功能不全的病人可能需要减少阿昔洛韦及其他抗病毒药物剂量，而溴夫定无肾毒性。正在实施的美国国立卫生研究院资助的带状疱疹眼病研究（ZEDS）旨在为HZO治疗提供最佳治疗方案。DANIELLE 等[25]向参与ZEDS 实验的研究人员分发了一项对HZO 治疗意见的问卷调查，结果普遍认为伐昔洛韦是急性和慢性HZO的首选抗病毒药物。长期伐昔洛韦抗病毒抑制治疗有利于减轻HZO 的症状，预防或减少复发[25]。新型抗VZV 药物也在研制，如已在日本上市的AMENAMEVIR[26]及正在III期实验的FV-100[27]。

4.1.2糖皮质激素疗法 有专家提出在早期抗病毒治疗有效的基础上，HZO 治疗可联合糖皮质激素辅助抗炎[28]。参与ZEDS 问卷调查的大多数受访人员在治疗HZO并发间质性角膜炎时也选择外用类固醇和高剂量抗病毒药物治疗[25]。国内金尚翔[29]也报道阿昔洛韦联合地塞米松滴眼液治疗早期HZO病人。地塞米松滴眼液，1～2 滴/次，4～6 h 一次，持续治疗10 d，有效率高于单纯抗病毒治疗。此外，中小剂量糖皮质激素系统治疗已应用于早期带状疱疹的联合治疗。成人病人推荐强的松每天30 mg，5 d 减少为15 mg，10～12 d 为一疗程[30]。邓茂等[31]观察发现HZO 急性炎症阶段，泼尼松60 mg/d治疗一周，HZO病人皮损水肿消退时间及疼痛减轻时间明显少于泼尼松30 mg/d 组，短期疗效优于小剂量激素。但对预防PHN 的发生，小剂量与中剂量的糖皮质激素对降低后遗神经痛的疗效方面无明显差别[32]。目前关于是否使用糖皮质激素仍存在争议。

4.1.3镇痛治疗 HZO 极易发展为剧烈的带状疱疹后神经痛，严重影响病人生活质量。由于患处位置特殊，连续性神经阻滞、脊髓电刺激术及鞘内吗啡泵难以实现，治疗难度增加[18]。HZ的常规镇痛治疗主要包括口服镇痛药、神经阻滞和射频，但对部分病人无效，这可能与VZV感染后中枢致敏机制有关。对于对常规治疗无效的HZO病人，眶上神经、滑车上神经电刺激治疗可能是控制HZO 病人疼痛的较好选择[33]。2022 年有报道将氯胺酮用于病人自控静脉镇痛治疗眼部带状疱疹神经痛，这是一种治疗难治性HZO病人疼痛的新方法，安全性也较好[34]。

4.1.4局部用药 睑缘炎/结膜炎可用冷敷、局部润滑等保守治疗，除非怀疑继发性皮肤感染，否则不需要使用抗生素，且非急性期尽量不要在皮肤上使用局部抗病毒药物[13]。树突状角膜炎和葡萄膜炎可能表明慢性VZV 活动。树枝状角膜炎可外用3%阿昔洛韦或0.15%更昔洛韦软膏治疗，直至树枝状病变消退。CHAUDHARY 等[35]认为HZO 急性期角膜穿孔可选用Tenon 的补片移植，恢复角膜的抗拉强度，使其能够承受未来手术（如超声乳化术）的压力。HZO病人可能会并发神经营养性角膜炎（neurotrophic keratopathy，NK），进而导致视力丧失，因为其有发生上皮缺损、继发感染、血管形成和瘢痕形成的风险。近十年新开发的角膜神经化技术可以恢复HZ后NK病人的角膜感觉和视觉功能，以提供更明确的治疗[36]。如存在间质疾病或葡萄膜炎，需添加局部类固醇激素治疗。局部类固醇滴眼液需要缓慢逐渐减量，部分病人需要较长时间每天一次以控制炎症[37]。视神经炎的治疗通常需要皮质类固醇，在带状疱疹并发视神经病变的情况下一般与抗病毒药物一起使用[38]。LI[39]等治疗1 例HZO 相关眼肌麻痹后发现在有效抗病毒的基础上，联合糖皮质激素治疗（强的松1 mg/kg·d-1），根据病情缓慢减量，连续服用18 周后恢复良好。进一步对50 例相关病例荟萃分析后发现，延长全身类固醇治疗对眼肌麻痹的恢复有积极作用。

4.1.5病房防护 HZ病人的疱液、血液、唾液及皮疹接触的衣物中均可检测到VZV DNA，且头面颈部HZ 病人标本中VZV DNA 阳性率高于非头面颈部。这提示我们应加强HZO 病人的医院感染防控和预防隔离措施，甚至要高于一般带状疱疹病人的护理标准。护理人员接触有水疱的皮肤时应戴手套预防感染，同时注意餐具与衣物消毒，尽量避免与其他特别是免疫力低下的病人混住。此外还发现，HZ 病人经治疗后VZV DNA 仍呈现较高的阳性率，这提示我们对病人进行长期的随访监测，在后期护理中仍需避免与病人直接接触[40]。

4.2 中医治疗

HZO可属中医学“蛇串疮”、“风赤疮痍”等范畴，湿热毒邪循经上犯，蕴阻经络或外感风热邪毒，上攻头面是本病的主要病机。后期多发展为火热伤阴、气滞血瘀或脾虚失运，余毒未清。《蛇串疮中医诊疗指南2014年修订版》将HZ辨证分为肝经郁热、脾虚湿蕴、气滞血瘀证。初期治疗以清热解毒利湿为治则，后期以理气活血化瘀为主，兼扶正固本[41]。

4.2.1中药疗法 王玉玺在HZ诊治中特别重视情志与肝火的作用，不论头面还是腰腹，常先用柴胡和郁金来清肝疏肝，同时联合活血通络药物[42]。申进亮认为玄参有滋阴清热、凉血解毒之功，对于HZO 疗效好，可重用至30 g[43]。除中药内服外，还可选用中成药注射、中药外敷等疗法。华蟾素注射液具有解毒消肿止痛的功效，赵俊生等[44]以华蟾素注射液为主综合治疗HZO 并发角膜炎、虹膜炎和继发性青光眼，局部注射1 mL，1次/日，5 次为一个疗程，配合眼局部用药，治疗效果良好。复方黄柏液具有解毒消肿、去腐生肌的效用，与3%硼酸溶液交替湿敷可在急性期HZ 促进皮损愈合，预防感染[45]。

4.2.2针灸疗法 针灸是中医治疗HZO 的特色疗法，可选用毫针刺、火针、梅花针、电针、放血拔罐、穴位注射、耳穴压豆等方法。选穴时可近取眼周足三阳经穴，如太阳、攒竹、阳白、鱼腰、丝竹空、睛明、四白等，同时结合局部阿是穴（痛点），泻热止痛。后期治疗可远取中脘及关元，以达扶正祛邪之效[46]。针灸治疗HZO 不仅可以缩短病程，提高治愈率，还可以减轻神经痛，缩短疼痛持续时间，降低后遗神经痛发生率[47]。仉会玉等[48]使用郑魁山的家传手法“金钩钓鱼针法”针刺夹脊穴治疗PHN 病人，此属泻类手法，适合实证病人，治疗后可有效缓解疼痛。俞一丹等[49]证明耳背放血和耳穴压丸配合使用可降低PHN 病人血清CRP、IgG、IgM 水平，抑制炎症反应以及调节免疫。

5 预防

2006 年，FDA 批准使用带状疱疹活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）。带状疱疹预防研究表明，ZVL显著降低了60 岁及以上个体HZ 的总体发病率，但其有效率随时间而下降，且价格较高，限制了其应用。目前推荐使用的疫苗是带状疱疹重组疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。有研究表明RZV 有效性达85.5 %[50]，一项研究[51]显示50 岁以上人群接种RZV 疫苗可显著降低50 岁以上人群的HZ病例、HZ相关并发症及公共卫生负担。2020 年，RZV 正式在中国上市。值得注意的是，病人有眼部炎症时，应延迟接种疫苗直至眼睛稳定，并在每2 剂RZV 之前和之后监测病人的稳定性和眼部疾病的复发性。此外，在COVID-19 大流行期间，美国疾控中心不建议在接种RZV 后2 周内接种COVID-19疫苗[4]。

6 小结与建议

HZO 是一种特殊部位的带状疱疹，易导致病人严重并发症，影响生活质量，增加医疗负担。VZV感染的带状疱疹病人外周血CD4+T 淋巴细胞中自噬水平增高，且抑制自噬会降低细胞中VZV 的滴度及糖蛋白的合成，同时也会减少病毒传播。这一发现为HZ及HZO的治疗带来新思路，关于靶向自噬的新型特异性抗病毒疗法有待进一步研究。目前针对HZO的西医治疗能获得较好疗效，但在迅速止痛、缩短病程、减少后遗神经痛发生率方面效果尚不理想，中医治疗可在一定程度上予以补充。因此，在治疗HZO 时可以多尝试中西医结合治疗。皮肤科为HZO 主要就诊科室，但由于其复杂的眼部表现，建议每例HZO均申请眼科会诊，疑难病例还需申请多学科会诊。HZO 的预防重于治疗，RZV 疫苗接种可以减少HZO 的发生，减轻HZO 的症状，挽救病人的视力，提高病人生活质量，应予宣传推广。