妊娠期肝内胆汁淤积症的危险因素

刘明婷，蒋运兰，买小苹，卢宇彤，李 洁，廖诗沁

1.成都中医药大学护理学院（成都610075）；2.成都中医药大学附属医院护理部（成都610075）；3.成都中医药大学附属医院妇科（成都 610072）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种特发于妊娠中晚期的肝脏疾病，以皮肤瘙痒和血清总胆汁酸水平升高为主要特征[1-3]。据相关研究报道，不同地区发病率差异较大，约在0.3%～15%之间，中国为亚洲的高发地，发病率约为1.2%[4]。产妇发生ICP 可导致胎儿早产、羊水粪染、宫内窘迫、胎死腹中、新生儿窒息等，增加围产儿患病率与死亡率，并导致剖宫产率上升[5]，对产妇和围产儿都有严重的不良影响。虽现报道ICP 文献众多，对于该病的研究也随科技的发展而深入，但其具体病因及发病机制至今尚未完全阐明，目前认为主要与遗传、激素、环境及其他多种因素有关[6]。本研究旨在通过Meta分析ICP 的危险因素，为临床医护人员早期评估此类疾病风险，做到对ICP患者早发现、早诊断、早治疗，以减少重度ICP的发生，降低产妇与围产儿不良结局，并制定相关干预方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型为病例对照、队列研究；②研究对象符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》[7]中诊断标准，年龄＞18 周岁的ICP 病人；③ICP发生的危险因素。

1.1.2排除标准 ①重复发表以及无法获取全文数据的文献；②非中英文文献；③非ICP 病人；④文献类型为随机对照研究。

1.2 文献检索策略

通过计算机搜索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web Of Science、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM数据库中关于妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素的相关研究，检索期限从建库至2022年11月。研究类型为病例对照和队列研究。检索词以主题词与自由词结合，其中英文检索词主要有Pregnancies、Gestation、Intrahepatic Cholestases、Intrahepatic Cholestasis、Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy、ICP、Risk Factor、Influence Factor、Relevant Factors、Social Risk 等；中文检索词主要有妊娠、妊娠期、肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤征、危险因素、影响因素、相关因素等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员对符合研究的论文进行资料收集和交叉审核。若有差异，共同讨论并提交第三位研究者征求意见。遴选资料前，先查阅文题和摘要，删除显著不相关文章后仔细阅读其他报告全文，再按照纳入和排除要求判断结果能否纳入。材料筛选的重要信息包含:主要研究者及年份、研究地点、研究类型、样本量、危险因素和文献质量评分。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

2 名研究员对纳入研究文献的偏倚风险作独立评价。采用纽卡斯尔-渥太华量表[8]（The NewcastleOttawa Scale，NOS）进行评分，其中7～10 分为高质量文献，4～6分为中等质量文献，0～3分为低质量研究。

1.5 统计学分析

利用RevMan5.3 软件，对纳入的研究结果进行Meta 分析。统计各效应量OR值的95%为置信范围（CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若各研究结果间无异质性（P≥0.05 或I2≤50%），则可使用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则使用随机效应模型。检验水准为α=0.05。显著临床异质性则可用亚组研究、敏感性分析，或仅作描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

最初检出相关文献2 357 篇，包括Pubmed176 篇、Embase 34 篇、The Cochrane Library 16 篇、Web of Science 199 篇、CNKI 207 篇、VIP 150 篇、WanFang 64 篇、CBM 406篇，经逐层筛选后，最终纳入24篇[9-32]，中文文献21 篇，英文文献3 篇，共61 650 例病人，其中高质量文献12篇，中等质量文献12篇。

2.2 纳入研究文献的基本特征与偏倚风险评价

纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果，见表1。

表1 纳入文献基本特征及文献质量Table 1 Basic characteristics and quality of the included literature

2.3 危险因素Meta分析

将纳入研究的各危险因素合并后发现高龄、ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝胆疾病、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白阳性、高雌激素、孕激素保胎治疗、多胎妊娠、低硒摄入量、低锌摄入量和产次≥2 合并结果有意义（I2≤50%，P≥0.05）。可以认为这13个因素是ICP的危险因素，

2.3.1高龄 3项研究[15，19，23]报道了高龄对ICP的影响，将数据合并后分析结果显示研究间异质性＜50%（I2=48%，P=0.14），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=1.42，95%CI（1.17，1.72），P＜0.01]，见图1。

图1 高龄与发生ICP关系森林图Figure 1 Forest plot of the relationship between advanced age and occurrence of ICP

2.3.2ICP家族史或病史 20项研究[9，11-14，16-18，20-22，24-32]报道了家族史或病史对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.80），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=6.17，95%CI（4.66，8.16），P＜0.01]，见图2。

图2 ICP家族史或病史与发生ICP关系森林图Figure 2 Forest plot of relationship between ICP family history or medical history and occurrence of ICP

2.3.3乙肝病毒感染或合并肝胆疾病 18 项研究[9-13，15-18，20-23，26，28-30]报道了乙肝病毒感染或合并肝胆疾病对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.52），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=4.12，95%CI（3.61，4.69），P＜0.01]，见图3。

图3 乙肝病毒感染或合并肝胆疾病与发生ICP关系森林图Figure 3 Forest plot of the relationship between HBV infection or hepatobiliary disease and the occurrence of ICP

2.3.4妊娠期高血压 16 项研究[9-18，20-21，23-24，27-28]报道了妊娠期高血压对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间异质性大（I2=65%，P=0.0002），用逐一剔除法对其进行敏感性分析，在去除WU K[10]研究后，异质性下降至I2=26%，故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=4.01，95%CI（3.30，4.88），P＜0.01]，见图4。

图4 妊娠期高血压与发生ICP关系森林图Figure 4 Forest plot of the relationship between gestational hypertension and the occurrence of ICP

2.3.5妊娠期糖尿病 8 项研究[11，13-17，20，27]报道了妊娠期糖尿病对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间有异质性（I2=70%，P=0.002），在去除汪桂芳[14]、王宏星[27]研究后异质性下降至I2=18%，故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=4.59，95%CI（3.30，6.39），P＜0.01]，见图5。

图5 妊娠期糖尿病与发生ICP关系森林图Figure 5 Forest plot of the relationship between gestational diabetes mellitus and occurrence of ICP

2.3.6自身免疫性疾病 14项研究[9，12-14，16-18，21-22，26-27，29-31]报道了自身免疫性疾病对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.71），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=4.91，95%CI（3.78，6.38），P＜0.01]，见图6。

图6 自身免疫性疾病与发生ICP关系森林图Figure 6 Forest plot of the relationship between autoimmune diseases and the occurrence of ICP

2.3.7尿蛋白阳性 5 项研究[9，12，16-17，21]报道了尿蛋白对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=6.43，95%CI（4.22，9.81），P＜0.01]，见图7。

图7 尿蛋白阳性与发生ICP关系森林图Figure 7 Forest plot of the relationship between positive urinary protein and occurrence of ICP

2.3.8高雌激素 12 项研究[9，12-13，16-18，21-22，26，29-31]报道了高雌激素对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间有异质性（I2=55%，P=0.01），在去除邓彩玲[15]研究后异质性下降至I2=41%，故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=26.90，95%CI（19.53，37.06），P＜0.01]，见图8。

图8 高雌激素与发生ICP关系森林图Figure 8 Forest plot of the relationship between high estrogen and occurrence of ICP

2.3.9孕激素保胎治疗 3项研究[13-14，27]报道了孕激素保胎治疗对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间异质性小（I2=31%，P=0.24），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=3.04，95%CI（2.51，3.68），P＜0.01]，见图9。

图9 孕激素保胎治疗与发生ICP关系森林图Figure 9 Forest plot of the relationship between progestogen tocolic therapy and occurrence of ICP

2.3.10多胎妊娠 12项研究[9-14，19-20，25，27-28，32]报道了多胎妊娠对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间存在较大异质性（I2=95%，P＜0.01），在去除王宏星等三篇研究[10，19，27]后无异质性（I2=0%，P=0.53），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=15.64，95%CI（7.95，30.75），P＜0.01]，见图10。

图10 多胎妊娠与发生ICP关系森林图Figure 10 Forest plot of the relationship between multiple pregnancies and the occurrence of ICP

2.3.11低硒摄入量 11 项[9，12-13，18，21-22，24，26，29-30]研究报道了低硒摄入量对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=8.52，95%CI（6.37，11.41），P＜0.01]，见图11。

图11 低硒摄入量与发生ICP关系森林图Figure 11 Forest plot of the relationship between low selenium intake and occurrence of ICP

2.3.12低锌摄入量 4项研究[9，12，21，26]报道了低锌摄入量对ICP 的影响，数据合并后分析结果显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.77），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=2.90，95%CI（1.97，4.26），P＜0.01]，见图12。

图12 低锌摄入量与发生ICP关系森林图Figure 12 Forest plot of the relationship between low zinc intake and the occurrence of ICP

2.3.13产次≥2 4 项研究[10，12，19，32]报道了产次≥2 对ICP的影响，数据合并后分析结果显示研究间较大异质性（I2=89%，P=0.0002），在去除SOSA，S.E[32]研究后无异质性（I2=0%，P=0.35），故使用固定效应模型对其分析，发现其差异具有统计学意义[OR=0.12，95%CI（0.08，0.16），P＜0.01]，见图13。

图13 产次≥2与发生ICP关系森林图Figure13 Forest plot of the relationship between multiparous and the occurrence of ICP

2.3.14其他 对人工授精[10，27]两篇研究数据进行合并分析，结果显示具有较大异质性，因仅有两篇文献被纳入，无法进行敏感性或亚组分析，故考虑放弃其结果。在纳入文献中有研究报道关于高尿酸症[18]、妊娠期脂代谢异常[27]、文化教育程度[10]等危险因素与ICP 的关系，但文献仅为1篇，故未对数据进行Meta分析。

2.4 敏感性分析

在进行效应量合并分析时发现妊娠期糖尿病、高雌激素、多胎妊娠存在异质性，用逐一剔除法进行敏感性分析，在去除异质性较大文章后，与所有研究的Meta分析总体结论一致。为验证所有因素稳定性，采用固定效应模型与随机效应模型效应量相互转换进行敏感性分析，发现两者合并效应值差异较小，表明Meta分析的结果较稳定，见表2。

表2 敏感性分析结果Table 2 Results of sensitivity analysis

2.5 发表偏倚评价

对纳入文献超过10 篇的危险因素进行漏斗图绘制。以妊娠期高血压为例，见图14,图形分布基本对称，发表偏倚较小。

图14 妊娠期高血压与发生ICP关系的漏斗图Figure 14 Funnel plot of the relationship between gestational hypertension and the development of ICP

3 讨论

本研究通过对ICP 危险因素的Meta 分析，结果表明高龄、有ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝胆疾病、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白阳性、高雌激素、孕激素保胎治疗、多胎妊娠、低硒摄入量、低锌摄入量和产次≥2这13个因素是ICP发生的危险因素。

随着“三胎政策”和女性职业意识提高，我国高龄妊娠人数日益剧增，有大量研究证明高龄与ICP 结局有关[33-34]，患病率皆高于适龄妇女。有研究表明[35]，胆疾病的孕产妇，肝功能水平异常，胆盐代谢障碍，胆汁酸、胆红素升高也会引发ICP[38]。

妊娠期女性生理较为特殊，血压、血糖极不稳定，詹爱丁[39]等的研究表明妊娠期高血压与糖尿病是ICP的高危因素，同时ICP 也增加了这两种并发症的发病率，三者互为因果，共同增加了不良妊娠结局的发生机率[40]。

有研究证明[41]，机体免疫失调时更易增加ICP发生的风险，尿蛋白阳性，也间接反应了胆汁淤积情况[42]，也可作为ICP 独立危险因素。激素学说认为[5]激素与ICP的发病有关，本研究结果也显示高雌激素是正常激素水平产妇患ICP 的26.9倍，雌、孕激素部分代谢产物影响胆盐的输出功能，从而导致胆汁酸过度堆积，造成肝内胆汁淤积症[43]；多胎妊娠或硒和锌摄入过低会导致雌激素水平升高，所以高雌激素、孕激素保胎治疗、多胎妊娠、低硒和低锌摄入量、产次≥2均会增加患ICP风险。

ICP 的发病因素复杂，不能仅用单一原因考察，孕产妇在妊娠期具有特殊的生理情况，发生症状较为隐匿，应该结合个体差异情况，涵盖所有问题进行评估，多维度对产妇进行护理，严密观察ICP 潜在的各个危险因素。建立风险评估策略，面向ICP高危孕产妇，产前定期筛查，测定激素与肝功能水平，以便提早发现，合理用药，防治ICP，最大限度的减少不良妊娠结局，确保孕妇及胎儿的生命健康。

4 结论与建议

本研究结果显示：高龄、有ICP 家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝胆疾病、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白阳性、高雌激素、孕激素保胎治疗、多胎妊娠、低硒摄入量、低锌摄入量和产次≥2是ICP 的危险因素。本研究存在一定局限性：①本研究采用单因素Meta分析，一些危险因素文献量偏少，各研究间异质性大；②纳入文献研究人群在区域、经济水平方面都存在一定差距，英文文献较少，结果较为局限，上述原因均给结果造成一定影响。基于此，建议进一步开展大样本、多中心、优质研究，严格把控研究过程中存在的各类偏倚风险，尽可能列入必要的危险因素，以便进行更为全面的Meta分析。