妇科恶性肿瘤患者铂类抗肿瘤药物新的不良反应

王 静，王凤蝶，黎 丹，冯国纹，王丹青，陈 力

1.四川大学华西第二医院 药学部/循证药学中心（成都610041）；2.四川大学华西第二医院 妇产科（成都610041）；3.绵阳四〇四医院药学部（绵阳 621000）；4.四川大学华西医院眉山医院（眉山市人民医院）药学部（眉山 620010）；5.毕节市第一人民医院 药学部（毕节551700）；6.阆中市人民医院 药学部（阆中 637400）

2020 年全球新发妇科恶性肿瘤近140 万例，其中宫颈癌60.4万例，子宫内膜癌41.7万例，卵巢癌31.4万例[1-3]。我国卵巢癌发病率居全球首位[4]，且与年龄增长相关[5]，同时该病死亡率居妇科肿瘤第一位[6]，在妇科恶性肿瘤化疗中，以铂类为主或以铂类为基础的方案占绝大多数[7-14]。铂类抗肿瘤药物属细胞周期非特异性药物，主要引起DNA 链间交叉联结而影响其合成，以抑制癌细胞。临床上常用药物主要有卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂等，此类药物在作用于肿瘤细胞的同时也会对人体正常细胞组织造成破坏，进而产生药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），ADR 的发生不仅会影响疾病治疗效果，还会降低患者的生活质量，甚至增加患者的心理负担[15]。该类药物的药品说明书中记载的ADR 主要包括胃肠道反应、肝肾损害、血液毒性等，但在临床真实事件中还出现了不少新的ADR，值得关注。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[16]，新的ADR 定义为：①药品说明书中未载明的不良反应；②说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

本研究就近3年四川大学华西第二医院妇科恶性肿瘤患者使用铂类药物发生新的ADR 情况进行了分析，为临床快速识别该类药物ADR 提供参考，进一步促进临床合理安全用药，并为相关药品说明书的完善提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究资料来自于四川大学华西第二医院2019 年10月1日至2022年9月30日上报至国家药品不良反应监测系统关于铂类抗肿瘤药物致ADR 的报告病例，纳入原患疾病为妇科恶性肿瘤的病例，剔除重复的报告编号及重要信息记录不全的病例。同时，结合全部使用铂类抗肿瘤药物的妇科恶性肿瘤患者的病程记录，以获取相关信息。

1.2 研究方法

回顾性收集国家药品不良反应监测系统中的铂类ADR 报告，整理铂类ADR 报告中患者的一般资料，使用的药物种类（包括：顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂），原患疾病（宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等），ADR 发生时间、累及器官或系统，ADR的严重程度等信息。ADR关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级，本研究关联性评价数据来源于ADR上报单位的关联性评价。

2 结果

2.1 妇科恶性肿瘤患者ADR发生情况

2019 年10 月1 日至2022 年9 月30 日，共上报了134 例铂类抗肿瘤药物的ADR，其中原患疾病为妇科恶性肿瘤的患者125例，而这125例妇科恶性肿瘤患者中发生新的ADR 为51 例，占比为40.80%，类型均为新的一般。发生新的ADR 患者中，以卵巢癌患者居多，占比达58.82%，见图1。

图1 妇科恶性肿瘤患者ADR发生情况Figure 1 Occurrence of ADR in gynecological malignant tumor patients

2.2 ADR患者基本情况

使用铂类抗肿瘤药物发生ADR 的125 例患者中，发生ADR 最多和发生新的ADR 最多的年龄组均为51～60岁，见表1。

表1 ADR患者不同年龄分布情况Table 1 Age distribution of ADR patients

2.3 铂类抗肿瘤药物ADR发生情况

不同铂类药物ADR 发生率均小于2%，但新的ADR 占比均较大，范围在38%～50%之间，见表2。铂类抗肿瘤药物与患者新的ADR 关联性大部分为很可能（48例，94.12%），其余为肯定（3例，5.88%）。

表2 不同铂类药物ADR发生情况Table 2 Occurrence of ADRs of different platinum drugs

2.4 新的ADR发生时间分布情况

铂类抗肿瘤药物新的ADR 发生时间集中于两个时间段，分别为10～30 min、1～24 h，在24 h内发生新的ADR 的占比达88.24%（共45 例）。不同铂类药物新的ADR发生高峰时间，见图2。

图2 新的ADR发生时间分布Figure 2 Time distribution of new ADRs

2.5 新的ADR累及器官或系统及临床表现

铂类抗肿瘤药物新的ADR 主要累及器官或系统包括：过敏（全身反应）、神经系统、消化系统、口咽部、循环系统，其中以过敏全身反应为最多（72.55%），神经系统次之（35.29%）；各系统新的ADR 的主要临床表现见表3。

表3 新的ADR累及器官或系统及临床表现Table 3 New ADRs involved organs or systems and clinical manifestations

3 讨论

3.1 妇科恶性肿瘤患者ADR发生情况

根据国家药品监督管理局对新的ADR 的定义，说明书是判断该ADR 是否为新的ADR 的标准[17]。本文妇科恶性肿瘤患者使用铂类抗肿瘤药物发生新的ADR的概率较高，达40.80%，这提示患者发生的ADR 在相应药品说明书中未描述或程度不一样，相关厂家的药品说明书完善空间较大。在新的ADR 病例中卵巢癌患者占比已超50%（58.82%，见图1），占比较大，这可能与我国卵巢癌发病率较高[4]，同时本院为三甲专科医院，妇科肿瘤患者较多有关。卵巢癌以上皮性最为常见[7]，而该类恶性肿瘤绝大多数发生于50岁以后[18]，这与本研究结果相对应，在该年龄阶段相应ADR 和新的ADR 发生率亦较高（41.60%，41.18%）。但在有关卵巢癌的年龄-时期-队列模型分析中发现，60～69岁年龄段的发病率上升最为快速[19]，是否后续相关研究结果发生变化，尚需通过更大样本量研究进行相应验证。

3.2 铂类抗肿瘤药物新的ADR发生特点

本研究结果发现，不同铂类抗肿瘤药物ADR 发生率均小于2%，低于其他文献报道的铂类药物ADR发生率[20-22]。可能原因：门诊患者出现的ADR 没有及时上报，住院患者上报ADR 积极性不足。值得注意的是，在整体ADR发生率不高的前提下，新的ADR占比不低且关联性相对较大，说明医护人员在上报ADR 时对新的ADR 上报比较重视，值得肯定；同时也提示对其他类型ADR 的上报有进一步改进空间，临床药师后续可针对后者进行更多的宣讲和指导。另外，大多数新的ADR在输注时或输注完毕24 h内发生，反应较迅速，症状明显，医护人员较容易识别；但少部分新的ADR在1 d后发生，甚至在7 d以后发生，即迟发反应，容易被患者或临床医师忽略，本研究在1 d 后发生的新的ADR 主要有喉痛、腹痛、呕吐、便秘、尿痛、皮疹、皮肤发红/肿胀、皮肤脱落、口腔溃疡，可为临床后续识别相应ADR 提供参考。

3.3 新的ADR累及器官或系统及临床表现

本研究中的4种铂类抗肿瘤药物发生的新的ADR均以过敏反应最多，主要表现为：呼吸困难、胸闷、发热、皮疹、皮肤肿胀。查看几类铂类药品相关厂家说明书，或未提及过敏反应，或相关描述过于简单，故该类ADR被归类至新的一般进行了上报。该类反应占比较大，相关厂家应当对这部分内容进行补充完善，以更好地提醒临床安全使用。其次，新的ADR 累及神经系统的主要表现为口唇、面部、双手等局部麻木、皮肤刺痛、视力异常，其中局部麻木在报告中出现相对较多，特别是奥沙利铂，这可能与奥沙利铂在神经毒性剂量累积及一过性钙依赖的钠通道功能失调有关[23-24]；该类不良反应在药物输注过程中或输注完毕后几小时内均可能发生，且会导致说话困难或行动困难，给患者日常生活带来极大困扰，应予以重视，尽早发现，适时停药或者药物干预。此外，消化系统的反应以顺铂发生占比较大，且有出现呕血的案例，临床在应用该药时需注意胃肠道反应对治疗的影响，及时给予止吐等药物干预以改善患者相关症状[25]。而口咽喉部位的不良反应主要表现为咽喉不适（异物感、疼痛、发痒）、声音嘶哑，该类反应较为特别，且在新的ADR 占比为19.61%，值得关注。妇科恶性肿瘤专业临床药师在进行用药监护时应注意患者有无类似情况发生，以期尽早识别ADR，及时与临床医生沟通，避免出现严重ADR病例。

4 结论

本研究以四川大学华西第二医院近3 年上报的ADR 病例进行汇总分析，发现妇科恶性肿瘤患者使用铂类抗肿瘤药物发生新的ADR 的概率较大，发生时间较为迅速，年龄集中在51～60 岁，不同铂类药物新的ADR 主要累及系统具有一定特点，但仍需更大样本研究。临床药师应熟悉相关药物可能发生的ADR 及特殊ADR，并在查房、会诊等临床工作中密切关注ADR发生情况，同时提醒、指导医护人员对相应的ADR 进行整理上报，提高ADR 上报率，继而更能真实反应实际情况；此外，医护药三方面医务人员应进一步联合协同，从各个环节减少ADR 的发生，进一步提高临床用药安全性。