米拉贝隆联合透明质酸钠膀胱灌注治疗间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征疗效分析

顾晓露 林清国

间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征（interstitial cystitis/painful bladder syndrome，IC/BPS）是一种与膀胱相关的慢性盆腔疼痛或压迫感，并伴有至少一种尿频尿急等下尿路症状，女性发病率是男性的2～5倍[1]。我国IC 流行病学多样性研究发现，女性以尿频尿急，排尿困难，性交疼痛及盆腔疼痛等症状为主，临床治疗主要以缓解症状，保护膀胱功能，提高生活质量为主[2]。美国泌尿外科指南提出，治疗IC 需首先采取保守治疗，后考虑侵入性治疗[3]。IC 的手术治疗效果也不尽人意[4]。我国大部分女性患者更偏向于通过保守治疗或及时高效的治疗方法缓解症状。为寻求更多有效的治疗方法，本研究探讨口服米拉贝隆联合透明质酸钠膀胱灌注治疗IC/BPS 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2020 年1 月至2021 年12月于武警海警总队医院女性泌尿外科门诊及住院就诊的60 例IC/BPS 女性患者。按照随机数字表法分为A、B、C 三组，每组20 例。本次研究经医院伦理委员会审核通过（海伦2020015）。

1.2纳入标准（1）年龄在23～52 岁的女性患者；（2）符合美国国立糖尿病、消化病及肾脏病协会制订的IC/BPS 诊断标准，且同时伴有一种以上的尿路刺激症状[5]；（3）治疗前均进行膀胱镜及尿流动力学检查，膀胱镜下可见hunner 斑或黏膜出血，尿动力学检查可见充盈期膀胱容量＜200 mL，出现自发或诱发性逼尿肌无抑制收缩；（4）病程持续超过6 周以上；（5）记录3 d 排尿日记；（6）24 h 总尿量在正常范围；（7）患者医从性好，随访周期完整；（8）所有患者均签署知情同意，自愿参加。

1.3排除标准（1）患有泌尿系感染、结石、结核、肿瘤等疾病；（2）急性尿潴留、尿失禁、神经源性膀胱、化学性膀胱炎、放射性膀胱炎等泌尿外科疾病；（3）既往有肌纤维疼痛症、干燥综合征、偏头痛、肠易激综合征、子宫内膜异位症、高血压等慢性疾病；（4）患有精神心理疾病；（5）既往膀胱盆腔尿道手术史；（6）对米拉贝隆、透明质酸钠药物过敏者；（7）孕产妇和哺乳期妇女。

1.4治疗方法 A 组：米拉贝隆缓释片（商品名：贝坦利，批号2012035，阿斯利康公司，规格：50 mg）50 mg，餐后口服，每天1 次，连续6 个月。B 组：透明质酸钠（商品名：西施泰，批号190603，爱尔兰迈蓝公司，规格：40 mg/50 mL）膀胱灌注，经尿管灌注透明质酸钠40 mg，保留时间30～60 min，尽可能长时间地保留，每周1 次，连续4 周，每2 周1 次，连续8 周，之后每个月1 次，连续灌注4 个月，共计6 个月，灌注12次[6]。C 组：米拉贝隆（剂量及方式同A 组）联合透明质酸钠（灌注方法、药物、剂量、保留时间、灌注持续时间、灌注次数和注意事项与B 组相同），连续6个月。治疗过程中第1、3、6 个月来院复查，治疗前及治疗后的1、3、6 个月均坚持记录排尿日记3 d，记录内容包括饮水时间、饮水量、排尿时间、排尿次数、排尿量、伴随症状。

1.5观察指标 观察所有患者治疗前及治疗后1、3、6 个月单次排尿量，每日排尿次数，O’Leary-Sanint IC 问卷问题评分（ICSI），IC 症状评分（ICPI），生活质量评分（QOL），盆腔疼痛和尿频、尿急患者症状调查表（PUF）评分及不良反应发生情况。ICSI 评分[7]：包括白天频繁排尿，夜间起夜排尿，毫无预警排尿，膀胱烧灼感及疼痛不适及压迫感4 种问题评分，均采用0～4 分评分法，总分16 分，分值越高，IC 问题越严重。ICPI 评分[7]：包括两侧排尿间隔小于2 h，无预警的强烈排尿感，夜间排尿，膀胱烧灼感及疼痛感经历4 种症状评分，采用0～5 分评分法，总分20 分，分值越高，IC 症状越严重。QOL 评分[8]：了解患者对目前下尿路症状的困扰及忍受程度，0～6 分评分法，分值越高，生活质量越差。PUF 评分[9]：症状分数+困扰分数，满分35 分，分数越高，症状越重。治疗疗程共6个月，每次随访治疗，均连续记录排尿日记3 d，通过排尿日记记录患者症状改善情况。

1.6统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用频数进行统计描述，计数资料采用卡方检验或Fisher 精确检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者治疗前和治疗后1、3、6 个月复查完成各项评分及保留治疗前后3 d 排尿日记。所有患者均坚持完成治疗，无患者因不良反应及不配合退出研究。

2.1三组患者一般资料比较 三组患者年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者一般资料比较（）

表1 两组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者一般资料比较（）

注：A 组予米拉贝隆治疗；B 组予透明质酸钠膀胱灌注治疗；C 组予米拉贝隆+透明质酸钠膀胱灌注治疗

2.2三组患者治疗前后单次排尿量及每日排尿次数比较 治疗3、6 个月，三组患者单次排尿量、每日排尿次数均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6 个月后，C 组的单次排尿量、每日排尿次数均明显优于A 组和B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者治疗前后单次排尿量及每日排尿次数比较（）

表2 三组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者治疗前后单次排尿量及每日排尿次数比较（）

注：A 组予米拉贝隆治疗；B 组予透明质酸钠膀胱灌注治疗；C 组予米拉贝隆+透明质酸钠膀胱灌注治疗；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3 个月比较，bP＜0.05；与A 组治疗6 个月比较，cP＜0.05；与B 组治疗6 个月比较，dP＜0.05

2.3三组患者治疗前后各项评分比较 治疗3、6 个月，三组患者ICSI、ICPI、QOL 和PUF 评分均有所改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6 个月后，C 组各项评分下降较A 组、B 组更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 三组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者治疗前后各项评分比较（分，）

表3 三组间质性膀胱炎/慢性盆腔疼痛综合征患者治疗前后各项评分比较（分，）

注：A 组予米拉贝隆治疗；B 组予透明质酸钠膀胱灌注治疗；C 组予米拉贝隆+透明质酸钠膀胱灌注治疗；ICSI 为O'Leary-Sant 问卷间质性膀胱炎症状指数；ICPI 为间质性膀胱炎问题指数；QOL 为生活质量评分；PUF 为盆腔疼痛和尿频、尿急患者症状调查表；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3 个月比较，bP＜0.05；与A 组治疗6 个月比较，cP＜0.05；与B 组治疗6 个月比较，dP＜0.05

2.4三组患者不良反应比较 三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A 组出现1例血压偏高，调整药物剂量后血压控制正常。B 组出现1 例尿路感染，嘱托患者多饮水，服用抗生素治疗3 d，复查尿常规正常。C 组1 例出现膀胱灌注药物后轻微疼痛感，疼痛可耐受，未停止灌注。整个用药治疗期间，所有患者坚持完成治疗，均等未发生严重不良事件。

3 讨论

目前临床常用透明质酸钠膀胱灌注治疗IC/PBS，是较为简单、有效、易行的治疗办法[10]。透明质酸钠在临床的应用是基于氨基葡聚糖（GAGs）缺失学说[11]，通过修复损伤的GAGs，重建屏障功能，阻挡毒性物质对膀胱的侵害，减轻尿频尿急症状。本研究通过单药治疗对比联合用药发现，单用透明质酸钠药物时，在治疗1 个月后每日排尿次数，单次排尿量改善不明显，可能是由于膀胱黏膜未有效修复，短时间内尿路刺激症状无法改善，治疗6 个月时膀胱黏膜修复后由于膀胱有效容量增大，能缓解膀胱充盈时的疼痛感，减轻患者痛苦，有效减少排尿次数，改善尿频尿急。通过组内对比分析，A 组治疗3 个月及治疗6 个月对比治疗前各项观察指标均有较明显改善；然而，单独使用米拉贝隆药物治疗IC/PBS，短期内可较快改善尿频尿急症状，远期效果并不理想，生活质量改善缓慢。本研究结果显示，B 组在治疗6 个月时ICSI、ICPI、QOL 和PUF 指标下降较治疗3 个月时改善缓慢，可能是因为毒性物质直接刺激膀胱内逼尿肌和神经末梢的病因未去除，米拉贝隆尚不能发挥应有的作用。米拉贝隆为新型高选择β3 肾上腺素受体激动剂[12]，作用于膀胱逼尿肌中β3 受体，松弛逼尿肌，在储尿期可降低膀胱逼尿肌张力，减少逼尿肌收缩频率[13]。张利朝等[14]指出，膀胱灌注透明质酸钠联合使用索利那新治疗IC/PBS，可以更好地缓解尿频、尿急、夜尿症状，增加膀胱容量。本研究将索利那新替代为米拉贝隆，与M 受体阻滞剂比较，米拉贝隆治疗的持续性及依从性更好[15]。张乐乐[16]研究结果指出，米拉贝隆与索利那新疗效相当，米拉贝隆更接近膀胱逼尿肌正常生理排尿活动，不影响膀胱排空。但长期单独使用米拉贝隆，并不能有效缓盆腔慢性疼痛症状，可能基于膀胱黏膜无法自行修复，对逼尿肌刺激无法仅仅通过药物缓解。本研究将临床应用较为成熟的两种药物透明质酸钠与米拉贝隆联合使用，结果显示，三组患者的各项评分、每日排尿次数、单次排尿量均较治疗前有所改善，在治疗6 个月后C 组各项指标改善程度均优于A 组和B 组。在修复膀胱黏膜同时，也能较快缓解患者尿频尿急及慢性盆腔疼痛等储尿期症候群，并具有长期疗效。

综上所述，本研究入选条件苛刻，治疗费用相对较高，符合条件且依从性较好的样本数量较少，6 个月随访时间偏短，且为自身对照的回顾性研究，证据级别相对较低，关于联合用药的确切疗效还有待于更大样本的研究。通过对比分析透明质酸钠膀胱灌注联合米拉贝隆用于治疗IC/PBS 是安全、有效的，通过联合用药能为更多IC/PBS 患者提供有效的治疗方案。今后需扩大病例数量，进行长期随访，进行前瞻性的随机对照研究，以得到循证医学证据等级更高的长期研究结论供临床参考。