造血干细胞移植患者口腔黏膜炎的多因素分析

车恒英，凌张宾，陶秀彬，余正芝，吴 俊，黄东平

（皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

口腔黏膜炎（Oral mucositis， OM）是造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）患者最常见的毒副反应之一，具有潜在危险性，在免疫力低下的患者中易导致全身感染，多发生在移植术后3～10 天［1-2］。OM 发生率高，据不完全统计在造血干细胞移植患者中可达60%～100%［3-4］。OM 常见症状为口腔黏膜潮红、水肿、口腔皮疹、麻木和疼痛等。口腔黏膜炎增加了患者痛苦，降低了患者治疗疾病的耐受能力，同时影响了患者生活质量并增加了患者医疗费用［5-6］。相关研究指出，预防性用药和适当口腔护理能够避免或减轻患者口腔黏膜炎的发生，加快其愈合，提高患者生活质量［7］。近年来，针对HSCT患者发生OM 的治疗和护理研究逐渐增多，但针对其发生的相关因素分析的研究较少。本研究通过对近几年我院血液科行造血干细胞移植患者的一般资料进行统计，了解HSCT患者OM 发生率，并分析导致OM 发生的相关因素，以期为临床HSCT患者预防OM的发生提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012 年4 月至2019 年12 月在我院血液内科住院并接受造血干细胞移植的患者67例为研究对象，其中男37例，女30例，年龄15～70岁，中位及四分位年龄为43（28，48）岁。其中，急性髓系白血病18 例，再生障碍性贫血15 例，各种淋巴瘤15 例，急性淋巴细胞白血病11 例，多发性骨髓瘤3 例，慢性粒细胞白血病3 例，骨髓增生异常综合征2 例，所有患者均经过血液形态学、免疫学、分子生物学和细胞遗传学以及病理诊断确诊。自体造血干细胞移植24 例，异体造血干细胞移植43 例。漱口水使用情况：氯己定+碳酸氢钠28 例，氯己定+碳酸氢钠+亚叶酸钙10 例，氯己定+碳酸氢钠+贝复剂5例，氯己定+碳酸氢钠+两性霉素B+特尔粒5例，氯己定+碳酸氢钠+两性霉素B+特尔粒+亚叶酸钙5例，其余14例为各种漱口液组合。

1.2 护理方法

1.2.1 健康宣教 由1 名专职主管护师对患者进行入仓前宣教，介绍仓内环境，日常生活起居，饮食禁忌，各类药物名称、使用方法及不良反应，移植预处理方案等。告知患者保持口腔清洁及预防感染的重要性，组织患者观看口腔管理的宣教视频，并现场进行演示，让患者现场学习。

1.2.2 入仓准备 患者入仓前3 天常规进行肠道准备，口服肠道不吸收的抗生素。入仓前1 天责任护士为患者备皮和剃头，当日使用浓度为1∶2 000的氯己定进行药浴20～30 min，再次清洁护理后更换无菌病员服，经过风淋后进入百级无菌层流病房。入仓后患者每天使用浓度为0.05%的碘伏溶液擦浴，并更换无菌病员服和床单。每日3 次进行五官清洁和护理，每次便后或睡前用相同浓度碘伏溶液坐浴20～30 min。仓内工作人员严格按照入仓流程进入仓内，每天消毒，定期空气培养，保证仓内环境达到要求。

1.2.3 仓内护理 责任护士为移植患者建立健康档案，认真评估每例患者的疾病情况、心理认知、文化程度和口腔状况，记录所有患者的口腔黏膜情况，制定个性化口腔护理方案。每日早晚2次软毛牙刷刷牙，主要为牙齿的4 个面，时间不少于3 min/次。每日晨起、进食前、睡前及呕吐后均使用漱口液进行漱口。每次将漱口液含于口腔内，鼓动两腮和唇部，使漱口液能够和口腔黏膜齿龈、颊部、咽部和舌下充分接触，每次5 min 左右。常规漱口液为1∶2 000的氯己定+2.5%的碳酸氢钠溶液，部分患者添加亚叶酸钙、贝复剂、两性霉素B和特尔粒等。每天监测患者口腔pH、评估患者病情及口腔黏膜状况。当发生口腔黏膜炎时，对于Ⅰ级或Ⅱ级黏膜炎HSCT 患者，在常规口腔护理和漱口基础上，视病情交替使用贝复剂、表皮生长因子和两性霉素B，促进其愈合；对于Ⅲ级～Ⅳ级黏膜炎HSCT 患者，除口腔加用漱口液外，增加患者饮食营养，避免进食辛辣刺激和粗糙食物。对营养不足的患者可遵医嘱给予维生素、脂肪乳剂、复方氨基酸和人血白蛋白等静脉营养。OM 常导致患者食欲下降、进食困难、疼痛等，增加患者对移植的恐惧和怀疑，护士应加强与患者沟通，告知移植和OM 治疗及护理相关知识，排除或缓解患者紧张情绪。此外，每天安排家属2 次以上隔离窗外探视，定期安排移植成功者现身说法，鼓励患者调整心态，积极应对疾病。

1.3 分组及观察指标 根据世界卫生组织（World health organization，WHO）对口腔黏膜炎的分类标准，将OM 分为0～Ⅳ级。0 级：口腔黏膜无异常；Ⅰ级：口腔黏膜有1～2 个不超过1 cm 的口腔溃疡；Ⅱ级：口腔黏膜有数个小溃疡和有1 个超过1 cm 的溃疡；Ⅲ级：口腔黏膜有数个小溃疡和2个超过1 cm的溃疡；Ⅳ级：口腔黏膜有数个小溃疡和2个以上超过1 cm 的溃疡，疼痛剧烈，进食困难。按照HSCT 术后患者是否发生OM分为对照组和观察组，分析OM的相关因素。

1.4 统计学处理 应用Excel 2016 软件对数据进行记录，经双人核对并整理后，将数据导入SPSS 24.0 软件进行统计分析。计量资料采用ˉx±s表示；计数资料用率或百分比表示。采用独立样本t检验、χ2检验、二元Logistic 回归进行统计分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血干细胞移植后患者口腔黏膜炎的发生情况 67例造血干细胞移植患者中，有24例未发生口腔黏膜炎，43 例存在不同程度的口腔黏膜炎，发生率为64.18%。43例OM 患者中，以Ⅰ级和Ⅱ级最常见，分别为16例和19例，Ⅲ级7例，Ⅳ级1例。

2.2 造血干细胞移植后发生口腔黏膜炎的相关因素分析 将患者分为对照组（非OM）和观察组（OM），观察组患者BMI 低于对照组，观察组抗生素使用率高于对照组，观察组清骨髓预处理率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 造血干细胞移植后发生口腔黏膜炎的相关因素分析/n=67

2.3 造血干细胞移植后发生口腔黏膜炎的二元Logistic 回归分析 将患者的年龄、性别、BMI、入院前ABX 使用情况、吸烟史、GVHD 预防方案、预处理方案、移植前化疗次数、移植类型9个变量按照是否发生OM 进行二元Logistic 回归，结果显示，年龄和移植前化疗次数是发生OM 的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 造血干细胞移植后发生口腔黏膜炎的二元Logistic回归分析/n=67

3 讨论

近年来，随着造血干细胞移植技术的不断提高，HSCT 是许多血液病患者的治疗选择。在各种支持治疗和积极护理下，包括更好的抗菌预防、更严格的无菌操作以及更加专业的移植护理操作规范，移植相关死亡率得到明显改善［8-9］。但在降低HSCT 患者OM 发生率和严重程度方面进展较慢，OM 仍是影响HSCT 患者生活质量最痛苦的并发症之一［10］。本研究中虽然采取了多项积极的预防和护理措施，OM 发生率仍高达64.18%，其中Ⅱ级及以上OM患者占所有OM患者的62.79%，OM程度较重，这与国内外研究结果相似［10-11］。在余旻虹等［12］的研究中，经过常规护理和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子漱口液含漱并吞咽等预防措施后，HSCT患者预处理后OM 发生率为68.4%，其中中、重度占OM 患者的65.4%。在LU Y 等［1］的研究中，共纳入145 例患者，其中有67.58%的患者发生Ⅱ级和Ⅲ级的口腔黏膜炎。在VALEH M 等［13］的研究中，使用氯己定、尼他汀和波维酮碘等不同配方的漱口液预防OM 发生，173 例接受自体HSCT 患者中有105 例发生OM。

BMI是目前衡量人体胖瘦程度及是否健康的最常用指标，对于血液病患者，由于营养摄入不足和疾病消耗等原因，总体BMI 值一般低于正常人群［2，14］。本研究中，OM 组相较非OM 组BMI值偏低，差异有统计学意义（P＜0.05），表明BMI 低值可能是HSCT患者发生OM 的相关因素。在回归分析中，比较两组BMI 值差异无统计学意义（P＞0.05），可能是患者BMI 值受诸多因素的影响，且在资料统计中患者治疗的时期存在较大差异，未能在同一治疗阶段进行BMI 值测定。相关研究提出，高强度的治疗方案会增加OM发生率和严重程度［4］，本研究中通过单因素分析，在强度、毒性和清髓等方面，OM 组和非OM 组比较差异有统计学意义，但在回归分析中差异无统计学意义，可能的原因是未进行具体强度、剂量等数据对比分析，也可能是在回归分析中将强度预处理、毒性预处理和清髓预处理合并为一个变量降低了统计效率。对HSCT 患者在移植前抗生素使用差异有统计学意义，表明抗生素的使用可能是HSCT患者发生OM 的相关因素，但回归分析差异无统计学意义，故尚不能确定移植前使用抗生素是OM 发生的独立危险因素。可能的原因是对抗生素的使用时间无明确记录，也无准确剂量，均是来自患者和家属的主观描述，这可能对结果造成一定的偏倚。

多因素分析结果显示，两组患者在年龄、移植前化疗次数上差异有统计学意义（P＜0.05），表明年龄和化疗次数是HSCT 患者发生OM 的独立危险因素。回归结果显示两组患者年龄比较的OR值为1.068，表明年龄每增加1 岁，HSCT 患者发生OM 的概率增加0.068 倍。年龄的差异导致OM 发生率的变化在胡伟等［15］的研究中得到证实，其研究结果显示，年龄≥20 岁是Ⅲ～Ⅳ级OM 的独立危险因素。早期的移植是治愈恶性血液病患者最关键的方法之一，随着年龄增长，恶性血液病治愈率下降。年龄因素造成HSCT患者OM 发生率增高，可能是由于经历了更多的化疗和放疗，也可能是疾病的进展导致患者免疫力低下，更易发生OM，其具体发生机制有待进一步研究。化疗次数的增多，在一定程度上说明疾病的严重程度和疾病的进展状态。患者化疗次数多，可能病情较重、病程较长，HSCT 患者在经历过更多的化疗后，免疫力低、营养状况差，更易发生OM［16］。此外，随着化疗次数的增多，化疗药物的剂量增加、种类增多，这在一定程度上增加了HSCT患者发生OM的风险［17］。

4 小结

口腔黏膜炎是造血干细胞移植患者最常见，也是最痛苦的并发症之一，严重影响恶性血液病患者生活质量。血液病患者HSCT 治疗和护理技术在快速发展，疾病治愈率在不断提高，但目前的研究结果显示HSCT 患者OM 的发生率仍较高。本研究从相关因素进行分析，确定BMI、入院前ABX 使用情况、预处理方案是HSCT 患者发生OM 的相关因素，此外，年龄和化疗次数是其发生OM 的独立危险因素。本研究仍存在一些不足之处，如本研究为回顾性研究，对OM 的评价存在个体偏倚以及样本量有限。后期的研究可通过前瞻性、大样本、多中心研究以提高研究的质量。