常见血炎症标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的预测价值

白景山，刘靖轩，张 琴，王景梅，付爱双，戈艳蕾

（1. 华北理工大学临床医学院；2. 华北理工大学附属医院呼吸与危重症医学科，河北 唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常有关［1］。目前，近1 亿中国人患有COPD［2］，估计全球患病人数为4.6 亿［3］。截至2030 年，据世界卫生组织（World health organization， WHO）预计，COPD 将成为全世界第三位主要死因［3］。但目前对COPD 病情评估及诊治方面仍存在不足［4］。在中国，慢性阻塞性肺疾病的人均每年直接医疗费用高达3 565 美元［5］，据估计，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）占这些医疗成本的50%～75%［6］。AECOPD 不仅对COPD 患者造成巨大经济负担，同时AECOPD 也可作为COPD 患者主要的预后指标之一［7］。

在COPD 疾病进展过程中，AECOPD 与高死亡率、巨大的健康和社会经济负担密切相关［8］。每年22%～40%的COPD 患者至少发生一次急性加重，而9%～16%的患者不止发生一次［9］。早期准确评估AECOPD 患者的病情是改善AECOPD 预后以及降低其死亡率的重点。目前临床上存在多种应用于AECOPD 病情评估的评分系统，虽具有一定应用价值，但均存在相对局限性。研究表明，超过75%的AECOPD 患者与呼吸道感染密切相关［10］。近年来，借助AECOPD 相关炎症标志物对AECOPD 患者临床诊断及早期识别重症患者方面具有明显的优势。本文旨在阐述常见血炎症标志物对AECOPD 早期病情严重程度预测相关研究进展。

1 常见评分系统在AECOPD中的应用价值

目前，临床上涌现出多种预测COPD 患者病情严重程度的评分系统，如mMRC 问卷、CAT 评分、CCQ 评分、SGRQ 问卷等。其中，mMRC 问卷是临床上应用于COPD 患者病情评估较为广泛的一种评分系统，其优势在于简单、实用，可以指导COPD 患者治疗［11］。但对于心功能不全的患者，mMRC 评估分级将受到一定程度的影响［11］。而CAT 评分在一定程度上避免仅反映患者单一症状，可以评估COPD患者生活质量，但CAT 评分与mMRC 问卷均是依据COPD 患者主观症状进行评估病情，所以CAT 评分与mMRC 问卷具有相同的局限性。CCQ 评分侧重于患者发病前24 h 内的病情改变，可以及时有效评估COPD 患者病情严重程度以及精神状态等，但在一定程度上具有主观性，易受患者病情影响，准确性较差［12］。此外，对于SGRQ 问卷而言，不同于mMRC问卷的简单实用，其问卷内容相对较多，不易用于病情较重的AECOPD 患者。国际呼吸初级保健组织（The international primary care respiratory group， IPCRG）指出CCQ 是最适合初级保健使用的评分，优于CAT、mMRC、SCGQ等评分［12］。

上述评分系统主要采用COPD 患者临床症状进行病情预测，其特异性普遍较差。上述评分系统无法早期预测AECOPD 患者病情严重程度，延误患者治疗时机。同时，由于对于AECOPD 定义缺乏特异性，其他呼吸系统疾病也可以出现AECOPD 临床表现，导致许多AECOPD 患者延误就医时机。因此，利用与AECOPD 病情相关的炎症标志物进行早期预测病情严重程度，识别危重症患者成为研究热门。

2 常见血炎症标志物

AECOPD 是一种临床除外诊断，目前临床上诊断主要取决于临床表现，缺乏可靠的临床诊断和早期预测病情的指标。因此，AECOPD 客观可靠的生物标志物对于指导临床诊断及治疗尤为重要。获取生物标志物的样本最常见的为血液，尽管痰、尿液等样本中也可能含有有用的生物标记物［13］。但由于慢性阻塞性肺疾病患者病史较长，气道以及尿道经常存在细菌，干扰检验准确性，易造成假阳性结果［14］。其次，痰、尿液等样本对COPD 患者的敏感性有限［15］。此外，血液样本获取相对简捷，在一定程度上可减少外界因素干扰，同时因为AECOPD 大多数基于呼吸道出现感染而发生的，临床上寻找与AECOPD相关的常见血炎症标志物成为重点［6］。

2.1 降钙素原（Procalcitonin， PCT） PCT 作为降钙素的前体，具有116个氨基酸糖蛋白，正常情况下在甲状腺滤泡旁细胞中由前体物质经转化酶分解生成的，稳定性好［16］。当发生细菌感染时，细菌作为抗原刺激单核细胞释放内毒素、肿瘤坏死因子及白介素-6 等细胞因子，进而诱导单核细胞与薄壁细胞（脂肪细胞）黏附，使脂肪细胞合成释放PCT。当发生急性感染时，PCT水平显著升高，其动力学速度快于超敏C 反应蛋白（C-reactive protein， CRP）和血沉（Erythrocyte sedimentation rate， ESR）［16］，因此降钙素本质是一种急性期蛋白。PCT在细菌感染中升高，而出现病毒感染等其他炎症条件下PCT 不会出现升高［17］。因此，降钙素原是一种很有价值的生物标记物，目前用于不同环境下的细菌感染诊断［18］。COPD 患者通常在出现呼吸道感染时发生急性加重［19］，其中细菌占40%～60%，病毒占30%左右，非典型细菌占5%～10%，PCT 在区分由细菌引起的AECOPD 和其他病因引起的AECOPD 方面意义重大［20］。

目前，有研究表明，PCT可用于细菌性与非细菌性AECOPD 的鉴别及早期识别AECOPD 患者病因［21］。2006年常春等［22］分别对COPD稳定期及急性加重期患者进行PCT 检测，发现当PCT 的临界点为0.155 µg·L-1，诊断AECOPD 患者存在细菌感染时敏感性最高。同时，GROLIMUND E 等［23］发现，在由细菌等感染导致的AECOPD住院患者中，最佳入院PCT阈值为0.25 µg·L-1。DAUBIN C 等［24］通过大样本临床研究，得出了更严格的临界值0.1 µg·L-1。且常春等［22］研究表明，PCT 升高与老年AECOPD 患者革兰氏阴性菌感染密切相关，虽然此研究样本量存在不足，但在一定程度上表明PCT 可指导AECOPD 患者临床治疗［22］。

PCT 升高程度与疾病感染严重程度密切相关，在早期识别危重患者方面有一定作用。2012 年，FALSEY A R 等［25］通过一项大型前瞻性队列研究发现，PCT 升高程度与AECOPD 患者疾病严重程度相关，同时研究表明因COPD 急性加重住院的患者罹患肺炎风险大幅升高，并不能仅依据PCT 低值除外细菌感染。近期，黄颖俊等［26］进行的一项回顾性研究，发现PCT 升高程度与AECOPD 患者病情程度相关。

因此，PCT检测对于AECOPD 患者而言，可以确定是否存在呼吸道感染，尤其是革兰氏阴性菌感染，进而可以指导AECOPD 患者抗生素使用，有助于AECOPD 患者个性化治疗，可以减少抗生素的滥用情况。同时，PCT 与AECOPD 患者病情严重程度密切相关，特别是在严重感染时诊断价值很高，有望早期识别危重症患者，及时启动相关治疗措施，从而降低死亡率。但PCT检测费用相对较高，HEYLAND D K等［27］一项Meta分析评估了PCT对于AECOPD 患者成本，PCT 检测需100～300 元。目前，国内根据地区差异不同，PCT 检测大约需要80 元且已纳入医保范围。虽然，相比其他常规检验指标费用较高，但考虑到AECOPD 患者的预期净收益，我们认为这是一个可以接受的成本。

2.2 嗜酸性粒细胞（Eosinophils，EOS） EOS是免疫系统中释放抗菌颗粒并产生细胞因子的细胞，在抵抗寄生虫和参与过敏反应中发挥作用。在有哮喘、过敏性鼻炎和银屑病等炎症性疾病的患者中，EOS 水平会升高。目前，有研究表明，当COPD 患者出现急性加重时，约30%患者血中EOS 出现不同程度升高［28］。但是，EOS 如何浸润COPD 患者的气道机制仍需要进一步研究［29］。有研究表明，从痰、支气管肺泡灌洗和支气管活检样本中检测到COPD 急性加重期患者气道中EOS水平升高，由此可见，EOS升高与AECOPD 患者病情严重程度相关［30］。近期，韩慧珊等［31］进行的一项嗜酸性粒细胞与AECOPD患者病情严重程度相关研究，结果表明EOS 水平与AECOPD 患者病情相关，同时EOS 明显升高可提示AECOPD 患者预后不佳。EOS水平升高可能会加大AECOPD 患者病情恶化、住院时间延长和死亡率的风险。

EOS 与AECOPD 疾病发生发展存在联系，对预测AECOPD 患者病情预后有一定意义，借此可以建立预测AECOPD 病情预后相关模型，力求早期识别预后不佳患者，改善这部分患者的生存质量。相比PCT 而言，EOS对于AECOPD 患者成本更低，更容易接受，虽然EOS 特异性较差，但对于AECOPD 患者，血EOS 增高在一定程度上可作为全身或者呼吸道局部应用糖皮质激素指征。因此，嗜酸性粒细胞需同其他炎症标志物相结合，提高对AECOPD 早期病情严重程度预测的特异性及敏感性。

2.3 中性粒细胞与淋巴细胞比率（Neutrophil lymphocyte ratio， NLR） COPD 以气道、肺实质及肺血管慢性炎症为特征性改变，对于AECOPD 而言，炎症反应是其发生与发展的核心机制之一，其中巨噬细胞及中性粒细胞较常见［32］。AECOPD最常见病因是呼吸道感染，导致气道中性粒细胞聚集，气道出现急性炎症［33］。

NLR 作为一种简便且经济的检测方法，目前越来越多地用于预测全身炎症反应，其升高与冠心病、糖尿病、多种恶性肿瘤等疾病的不良预后相关［34-35］。近年来，多项研究表明NLR 与AECOPD 病情严重程度和预后相关。刘菊敏等［36］的一项回顾性研究分别对比AECOPD 与COPD 稳定期和同期健康人的NLR 水平，结果表明，AECOPD 患者血中NLR 水平明显升高。此外，王丽芳等［37］回顾性研究发现，与AECOPD 存活患者相比，死亡患者NLR 相对较高。NLR 水平与AECOPD 患者预后密切相关，NLR水平升高提示AECOPD患者预后较差。

与PCT 相似，NLR 不仅可以反映AECOPD 患者病情严重程度及预后，而且简便经济、成本低。但NLR 本质是中性粒细胞与淋巴细胞比值，在多种疾病中均表现出升高，其特异性较PCT 等炎症标志物差，无法指导AECOPD患者治疗。

2.4 纤维蛋白原 纤维蛋白原与PCT 相似，也是一种急性期蛋白，对AECOPD 患者病情严重程度具有良好预测价值。目前，纤维蛋白原正被美国食品和药物管理局（Food and drug administration，FDA）和欧洲药物管理局（European medicines agency，EMEA）考虑作为药物开发工具进行资格认证。根据纤维蛋白原作为急性期蛋白的作用，其水平在多种炎症疾病出现病情恶化时急剧升高。当COPD 出现急性加重时，纤维蛋白原短时间可出现激增。HYUN D G 等［38］进行的一项小样本临床研究发现，利用血纤维蛋白原及EOS 进行分组，结果表明，纤维蛋白原升高程度与AECOPD 患者病情密切相关，随着纤维蛋白原升高，AECOPD患者加重频率增加，预后较差。ZHOU B 等［39］进行的一项关于纤维蛋白原与COPD 严重程度的浓度依赖性关联的Meta 分析，结果表明，纤维蛋白原升高程度与COPD 患者出现急性加重风险相关。此外，美国NHANES Ⅲ数据库结果表明，COPD 患者肺功能受损与纤维蛋白原浓度相关，高纤维蛋白原浓度增加了COPD 患者出现急性加重及死亡风险［40］。此前，一项研究将五项研究数据汇集到一个共同的数据库中，共有6 376 例COPD患者，研究发现当纤维蛋白原水平≥350 mg·dL-1提示COPD 患者在下一年病情恶化和死亡的风险增加［41］。

因此，纤维蛋白原对于AECOPD 患者而言，样本获取简便，可以作为一种新型炎症标志物。同时，纤维蛋白原相比NLR 等炎症标志物特异性较高，其浓度与AECOPD 患者病情严重程度密切相关。我们认为可联合纤维蛋白原建立相关AECOPD预测模型，及早识别重症患者，早期改善患者预后，减少不必要的医疗资源消耗。但与PCT 不同，纤维蛋白原不足在于无法明确感染病原体，区分呼吸道感染是否存在细菌感染。

2.5 超敏C 反应蛋白 CRP 是一种炎症急性期蛋白，是全身炎症和组织损伤的敏感生物标志物。目前，CRP 已被广泛用于传染病的监测和预后。炎症、感染及组织损伤等均会引起CRP水平升高，CRP升高程度与炎症因子作用强度密切相关。有研究证实，CRP 可以被视为COPD 急性加重的指标，但并不能准确判断AECOPD 是否由细菌感染引起。最初，HURST J R 等［42］通过一项回顾性研究测试可能与COPD 急性加重相关的36 种潜在血清生物标志物，研究证明CRP是36种生物标志物中最具选择性的，可用于早期识别COPD 急性加重和评估疾病严重程度，研究认为CRP 可用于COPD 急性加重的诊断与病情严重程度评估。此外，超敏C 反应蛋白与降钙素原具有协同作用，可以减少AECOPD 患者在治疗过程中的抗生素滥用情况。ULRICH R J 等［43］的一项回顾性研究表明，当C 反应蛋白≥40 mg·L-1时，应用抗生素获益最大，可以减少AECOPD 患者住院时长及死亡率。

虽然CRP 被证明与全身炎症及组织损伤严重程度相关，但是其并不能区分细菌性和非细菌性炎症反应。此外，不同于降钙素原，超敏C反应蛋白在严重感染早期短时间内不会出现升高。相比于PCT，CRP在检测细菌感染时敏感性与特异性较差。

AECOPD常见血炎症标志物优势与不足见表1。

表1 AECOPD常见血炎症标志物优势与不足

3 常见血清炎症因子与慢性阻塞性肺疾病急性加重期预测模型

近年来，人们对常见血清炎症因子的潜在临床应用越来越感兴趣。尤其是降钙素原、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比率、纤维蛋白原、超敏C 反应蛋白等血清炎症因子，经众多研究表明可以作为诊断标志物、炎症背景强度的指标以及疾病临床演变和预后的预测因子。血清炎症因子具有相对简单的推导和较低的相关成本，以及在实验室和医疗保健环境中的广泛可用性，使其成为近年来研究热点。由此表明，上述血清炎症因子在一定程度上可以用于AECOPD建立相关预测模型。

最初，LIU S F等［44］以CRP作为基础建立了预测AECOPD 患者死亡率的模型，结果表明，随CRP 浓度升高，AECOPD 患者死亡风险增加。CELLI B R等［45］进行了一项关于建立AECOPD 死亡率预测模型的大样本回顾性研究，最终证实利用PCT、CRP等炎症因子建立的AECOPD 预测模型具有良好临床价值。STEER J 等［46］回顾性研究mMRC 评分基础上利用嗜酸性粒细胞减少建立了经典的DECAF评分，借此成功对AECOPD 病情严重程度及死亡率进行预测。WU K Y 等［47］通过嗜酸性粒细胞对AECOPD预测作用，建立了一个预测AECOPD 再次入院的CORE 评分系统，临床医师可借助此评分系统早期识别存在再次入院风险的AECOPD 患者，争取减少AECOPD 患者再入院频率，减轻AECOPD 患者经济及心理负担。

4 总结

随着医疗水平提升，社会老龄化问题越来越严重，导致COPD 患者出现急性加重的概率进行性增加。由于AECOPD 病情进展迅速，临床上易错过早期识别AECOPD 患者病情评估的最佳时机，通过常见血炎症标志物建立新型AECOPD 预测模型成为临床的迫切需求。此外，常见血炎症标志物具有快速、简便易获取、成本低等优势，成为新型AECOPD预测模型的首选指标。同时，由于上述优势，利用常见血清炎症因子建立新型AECOPD 预测模型在临床实践过程中可以极大提高临床医师早期评估病情准确率，可避免医疗资源浪费，从而缓解经济负担。综上所述，借助血清炎症因子建立AECOPD预测模型，及早对AECOPD 患者病情进行准确评估，可降低患者死亡率，减少医疗资源浪费，改善其预后，进而提高患者生活质量。