免疫低危肾移植受者将CNIs类药物切换为西罗莫司的远期疗效及预后观察

秦 威 王红宇 秦兴松 赵 贺 蒋 欣

河南中医药大学第五临床医学院(郑州人民医院)器官移植中心 (河南 郑州 450053)

肾移植是治疗终末期肾脏病的最为有效方法，但因器官来源紧缺，多数移植受者因排斥反应及感染，会导致移植肾失功，危及患者生命安全[1]。因此对器官移植受者的治疗关键是抑制宿主的免疫系统，预防排斥反应，使机体免疫系统接受或耐受移植器官[2]。CNIs类药物结合霉酚酸(MPA)、糖皮质激素类药物是移植术后最常见的用药方案，可CNIs类药物有一定肾毒性，故有学者将CNIs类药物转为西罗莫司[3]。西罗莫司是一种大环内酯类抗生素，在动物模型内体现出免疫抑制反应，并逐渐作为维持免疫抑制剂用于临床[4]。但其是否会增加急性排斥反应发生风险，需要临床探讨。现本研究以免疫低危肾移植受者作为研究对象，将CNIs类药物转为西罗莫司，旨为临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾我院2021年1月至2022年1月期间收治的80例免疫低危肾移植受者的具体资料。其中男性51例，女性29例；年龄24～52(36.85±2.15)岁；原发性肾脏病：慢性肾小球肾炎42例，高血压肾病15例，糖尿病肾病8例，其他5例；换药前方案：他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松45例，环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松20例，他克莫司+西罗莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松5例。

纳入标准：入组受者均接受首次肾移植；术后免疫抑制方案以CNIs类药物为主；移植肾活检时无急性或慢性排斥反应；具有完整的临床资料及随访资料。排除标准：术前有高致敏感受者；非初次肾移植受者；已发生急性排斥反应；伴有肾血管狭窄、输尿管梗阻及药物过敏史者；因其他原因导致移植肾功能障碍者。

1.2 方法转换当天，将原先CNIs类药物停止使用，依据患者的移植时间、体质量、排斥风险等，采用：西罗莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松，西罗莫司：首次剂量为6mg/d，第二日减少剂量为2mg/d，于每天上午11:30用药，目标谷浓度维持在5～8ng/mL；吗替麦考酚酯+泼尼松药物为原剂量的1/3～1/2，或维持原剂量。

1.3 观察指标所有患者均随访12个月，(1)并发症：观察患者切换药物后是否发生新的并发症，包括新发排斥反应、新发蛋白尿、肺部感染、新发群体反应性抗体、移植肾失功等情况；(2)实验室指标：比较患者切换前1个月、切换6个月、切换12个月时的血小板计数、血红蛋白、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、丙谷转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白水平；(3)肾功能：较患者切换前1个月、切换6个月、切换12个月时的血清肌酐(SCr)，计算肾小球滤过率(eGFR)。

1.4 统计学方法SPSS 26.0统计学软件。计量资料符合正态分布经(±s)表示，采取配对t检验；多组数据的比较重复χ2F检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 并发症所有患者以切换西罗莫司后作为随访起点，未出现移植肾失功、新发群体反应性抗体、新发急性排斥反应等并发症，其中切换后有15例新发尿蛋白(18.75%)，经对症处理后蛋白尿水平均降低且恢复正常；5例肺部感染(6.25%)，1例尿路感染(1.25%)，经抗感染处理后好转。患者转换3个月，血他克莫司浓度谷值平均为(5.58±1.28)ng/mL，血西罗莫司浓度谷值平均为(5.91±1.86)ng/mL。

2.2 患者转换前后不同时间点的实验室指标比较患者在切换用药6个月后的血小板计数、血红蛋白、TG、ALT、AST、总蛋白水平与切换前比较(P＞0.05)，TC高于切换用药前，切换用药12个月患者TG、TC均高于切换用药前，差异有统计学意义(P＜0.05)，切换用药前后的血小板计数、血红蛋白、ALT、AST、总蛋白含量比较(P＞0.05)，见表1。

表1 患者转换前后不同时间点的实验室指标比较

2.3 患者转换前后不同时间点的肾功能指标比较切换用药6、12个月后的血清Scr较切换用药前降低，eGFR较切换用药前增加，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 患者转换前后不同时间点的肾功能指标比较

3 讨 论

移植物排斥反应是肾移植患者术后常见并发症，多认为是肾移植受者的免疫状态影响，而为了降低排斥反应，多要抑制宿主的免疫系统，使机体免疫系统能够接受或者耐受移植器官。免疫抑制剂是临床用于降低机体对抗原物质反应性的药物，常用于器官移植，可预防、治疗机体排斥反应[5]。目前免疫抑制剂种类较多，包括糖皮质激素、生物制剂、CNIs、抗代谢药物、西罗莫司靶蛋白抑制剂、生物制剂等。其中CNIs是主要的免疫抑制药物，但会导致移植肾毒性、小管萎缩等并发症，进而明显影响患者预后。对于最佳切换人员，如移植后糖尿病、移植肾毒性、慢性移植肾肾病者等人可将CNIs切换为西罗莫司[6]。可对免疫低危受者，将其切换为西罗莫司，是否能取得效果，值得临床探讨。

本研究发现，所有患者以切换西罗莫司后作为随访起点，未出现移植肾失功、新发群体反应性抗体、新发急性排斥反应等并发症，其中切换后新发尿蛋白(18.75%)，肺部感染(6.25%)，尿路感染(1.25%)，仅部分患者血脂有所升高，所有患者经对症处理后均好转。说明将CNIs类药物切换为西罗莫司，并不会增加免疫低危患者的治疗毒性，安全性高。而经研究发现，切换用药6、12个月后的血清Scr较切换用药前降低，eGFR增加(P＜0.05)。证实切换西罗莫司后能改善患者远期预后，患者移植后长期生存率高。分析原因：西罗莫司几乎没有肾毒性，具有独特的诱导耐免疫学优势，能够改善移植肾功能[7]；同时对西罗莫司靶蛋白调节免疫应答的抑制，可影响白介素(IL)-2与受体结合的免疫应答过程，以此实现免疫抑制作用，改善患者移植肾功能[8]。西罗莫司的药理结构与他克莫司相似，但与他克莫司相比，西罗莫司可抑制T细胞活性，阻断细胞因子合成过程及T细胞增殖[9]；同时西罗莫司可抑制钙离子依赖性的T细胞、B细胞活性，阻断因金黄色葡萄球菌导致的B细胞免疫球蛋白合成过程，避免因淋巴细胞激活的杀伤细胞、自然杀伤细胞等毒性作用，以此能治疗或预防急性排斥反应的发生[10]。

由于西罗莫司的不良反应主要是与药物剂量、浓度有关，故应用小剂量西罗莫司，其安全性更高。蛋白尿是西罗莫司的主要不良反应，可能是在撤出CNI后，机体肾小球囊内压增加，进而导致高灌注性蛋白尿，或西罗莫司会降低肾小管重吸收白蛋白及微量蛋白的功能，进而引起蛋白尿。因此在临床治疗时，建议观察患者尿蛋白排泄情况，若发现异常情况，需要立即处理。

综上所述，免疫低危肾移植受者将CNIs类药物切换为西罗莫司，未出现急性排斥反应，患者用药后生存率良好，血清肌酐缓慢下降，肾小球滤过率增加，移植肾功能改善，证实西罗莫司的应用安全性及有效性。但本研究尚有不足，研究属回顾性研究，样本量少，研究仅随访1年时间，使远期效果局限性高，故需要临床扩大样本量，设计前瞻性随机对照试验，延长随访时间，以此确定西罗莫司的应用效果。