姜黄素对阿尔茨海默病及帕金森病的相同作用机制研究进展

陈 乔,陈光辉,陈 强

(1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院 心血管临床医学中心,湖北 武汉 430077;2.武汉大学人民医院 药学部,湖北 武汉 430060;3.华中科技大学同济医学院附属梨园医院 药剂科,湖北 武汉 430077)

姜黄素是中药姜黄的主要成分,姜黄最早记载于《唐本草》,书中称其为“味辛苦,大寒,无毒。”别名为宝鼎香,用于治疗气滞血瘀的胸腹痛、室女月水滞涩,调顺营气、胎寒腹痛等症,其用于组方使用,始见于宋代医书《太平惠民和剂局方》,主治气证痞证、胀满喘噎、气血失顺、手脚不调。据医籍记载及现代药理学研究发现,姜黄素具有利胆、祛邪、降压、抗菌、镇痛等作用,可广泛应用于心血管内科、重症医学科、肿瘤科、消化内科、老年病科等疾病的治疗。

阿尔茨海默病(AD),又称老年痴呆症,是老年人常见的最具破坏性的痴呆形式之一。据报道,在我国有超过800万人遭受AD的困扰,全世界约有2 400万人受影响。AD患者多有运动功能受损、记忆力减退、视力模糊、语言功能障碍等临床特征。在患者脑内积累的β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和Tau神经纤维缠结是明确诊断AD的证据[1],其形成病理机制导致神经元大量凋亡。AD是一种复杂性多病因的动态进展性疾病,多种病理生理机制引起神经元大量死亡,如遗传、环境各因素。根据遗传原因和发病年龄可进行分类,即罕见的家族性AD、散发性AD、早发性AD(EOAD)和迟发性负荷型AD[2]。在AD进程中,患者会经过一段时间轻度认知障碍(MCI),但并不是所有MCI患者都发展为AD,这间接说明保护性或因果性因素可能会差异性影响患者的病程进展。研究显示,AD患者大脑可能有额外叶的(CMBS)病理沉积(即Aβ和磷酸化tau),与路易小体(LB)、α-突触核蛋白、交互反应的DNA结合蛋白或血管相关脑病变有关[3]。 此外,最近研究发现AD病因可能与五种DNA分子亚型和不同的脑细胞聚集有关[4]。

帕金森病(PD)是继AD之后多发于中老年人群,对患者运动、语言各方面有损害的疾病,既往称为震颤麻痹。1817年英国医生James Parkinson第一次准确描述这种疾病的病理性状。PD不仅是一种普通性老年疾病,而且是一种动态进展性缓慢的多系统疾病,涉及纹状体多巴胺能神经元及其终末大量神经病理变性。该病以α-突触核蛋白的磷酸化和蛋白质包涵体的形成、神经元中的LB和树突中的路易突起(LN)以及多巴胺能黑质纹状体神经元变性为特征[5-6]。从分子生物学角度,有以下几个因素与多巴胺能神经元变性有关:①基因突变导致蛋白质错误折叠和氧化应激;②毒素导致线粒体功能障碍和活性氧(ROS)增加;③神经炎症和慢性小胶质细胞活化通过释放促炎介质并改变其他分子和细胞功能而导致神经元变性。PD是一种与年龄有关的疾病,患病概率随着年龄增大而增加,症状也趋于严重。在发达及发展中的国家,70岁以上人群患病率约为1%。其中绝大多数病例是散发的,约10%～15%的患者有PD阳性家族史。环境因素也会导致PD患者发生神经退行性改变,包括线粒体功能障碍、氧化应激、免疫调节和细胞功能改变[7-10]。迄今为止,没有任何药物可以治愈或阻止PD的进展。左旋多巴或L-左旋多巴是20世纪60年代作为多巴胺(DA)的前体药物推出,其主要功能是阻止大脑中多巴胺系统功能障碍,可提高脑内DA浓度。自1970年FDA批准以来,左旋多巴一直是PD治疗的金标准,然而,经过长期的左旋多巴治疗后,患者会出现运动障碍等不良反应[11-12],这被称为左旋多巴诱发的运动障碍(LIDs)。随着左旋多巴使用局限性,也可采用其他手段提高多巴胺的释放,如DA激动剂。此外,单胺氧化酶B型抑制剂(MAO-B)、抗胆碱β-受体阻滞剂、抗精神病药、金刚烷胺[13]、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTIs)和脑部电刺激(DBS)手术等也成为PD患者的一种选择[14]。通常情况下,所有药物都旨在替代纹状体中耗尽的DA功能,而没有任何神经保护作用,然而,长期使用这些药物治疗效果却不尽相同,并会导致不良反应,随着时间的推移,治疗效果开始下降,患者的症状变得更严重,这时需要家庭护理和频繁住院,严重影响患者的生活质量[15-16]。最近几项研究显示,PD患者发病后预期寿命为6.9～14.3年[17]。

1 姜黄素

姜黄素是一个对称的分子,由3个主要化学结构组成:两个芳香环系统,含有邻甲氧基酚基团,中间通过含有β-不饱和酮式多聚体连接而成。姜黄素(黄色色素的姜黄制剂)占姜黄的3%～5%,主要由3种衍生物组成:去甲氧基姜黄素(DMC,姜黄素II)、双脱甲氧基姜黄素(DMC,姜黄素II)和环姜黄素[18-19]。这三种衍生物都被认为是天然的姜黄类似物。姜黄素在不同介质的情况下表现出不稳定的异构现象,在碱性的媒体介质中以烯醇的结构形式为主,在酸性或中性媒体介质中以酮的结构为主要形式存在。姜黄素是一种疏水化合物,不溶于极性或中性溶剂、水,可溶于二甲基亚砜、乙醇、丙酮等有机溶剂或疏水溶剂中[20]。姜黄素人体药代动力学与动物研究的结果相似,由于其吸收差,姜黄素在血浆和组织中的生物利用度低,肝脏代谢迅速,以及通过肠道时快速全身消除,口服4～8g姜黄素后,人血浆峰值水平为0.41～1.75μmol/L[21]。姜黄素主要在肝脏代谢,在肝脏中通过乙醇脱氢酶进行广泛性的还原,其次与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合。此外,Perkins S和他的项目组研究证明发现,人类需要每天摄入1.6g姜黄素才能达到预期效果[22]。几乎所有报道都证实姜黄素及其衍生物在动物和人体中的生物利用度都很低[23-24]。为提高姜黄素及其衍生物在人体内的生物利用度,研究者开发多种高效的制剂,如纳米姜黄素以提高姜黄素在水溶液中的溶解度,制备纳米颗粒形式的姜黄素,可达到更高的血浆浓度,而且在小鼠大脑中平均停留时间更长[25]。Ferrari R等[26-28]研究发现聚乳酸和脂质体制剂的姜黄素能提高其在化合物中的水溶性。关于姜黄素渗透性,姜黄素-环糊精超分子纳米组装体制剂相比普通的有着更高渗透性,同时给予胡椒碱和姜黄素可显著降低姜黄素的消除和半衰期清除率[29]。

研究中使用的姜黄素一般是姜黄素、去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素三种分子混合物。姜黄素类化合物在姜黄存在比例较低,姜黄素是主要的生物活性成分[30]。姜黄素具有多种生物活性以及保护AD、PD神经功能[31-33]。姜黄素还可抑制大量毒性Aβ低聚物的形成[34],抑制Aβ和tau蛋白在体内的聚集[35],具有抗炎以及抗氧化特性[36-38],还可抑制特定酶活性,如乙酰胆碱酯酶(AChE)、丁酰胆碱酯酶[39-40]、β分泌酶和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)[41-42]。姜黄素类似物已被发现可以作为金属螯合剂以及线粒体中的有效抗氧化剂[43]。姜黄素通过与小的Aβ物质结合来抑制Aβ的聚集和原纤维形成[44],从而减少氧化应激[45],还具有调节炎性细胞因子、转录因子、乙酰胆碱酯酶、激酶、生长因子、受体、黏附分子和抗凋亡蛋白的作用[46-47],这些都与神经保护功能相关。由于姜黄素生物利用度和选择性差,使用受到很大限制,姜黄素与几个分子靶点相互作用,降低了其选择性。在对姜黄素以往的研究中,科研人员将大部分关注聚焦于姜黄素类似物,试图优化姜黄素对AD、PD的有益特性,并改善其药代动力学特征。姜黄素类似物已被设计和合成为多靶点抗AD、PD制剂,在AD和PD治疗和诊断中显示出良好的效果[48-50]。

2 姜黄素对阿尔茨海默病和帕金森病的相同作用机制

2.1 抗炎作用

炎症是一种以自身正常生理状态为标准对外界的不良刺激自动起防御反应的病理过程。炎症在包括神经退行性疾病(PD和AD)、自身免疫性疾病、心血管疾病、内分泌疾病和肿瘤疾病在内的几种病理状态中发挥重要作用[51],是复杂的多通路、多分子相互作用的过程,目的在于通过激活炎症因子介导的通路产生对自身起保护性作用的炎症介质来清除入侵物质或修复受损组织,维持正常的生理状态。但是炎症引起的免疫系统反应是双向过程,其过度传染、进一步防御反应可能会引起生理伤害,甚至会引起局部疼痛、感觉和运动异常。研究证明神经炎症与PD和AD的发生有关,但神经炎症是神经元触发还是丢失造成的仍存在争议[52]。分子生物学最新进展证明胶质细胞在免疫应答过程也扮演着重要角色,胶质细胞引发的炎症会导致PD神经元变性死亡。激活小胶质细胞表达多种细胞表面受体会导致帕金森病患者黑质中干扰素、白细胞介素-1和TNF-α等细胞因子水平升高[53]。炎症介质可增强PD患者大脑慢性炎症导致神经元功能障碍和变性[54]。值得注意的是,姜黄素可通过抑制炎性细胞因子、白细胞介素(IL)、趋化因子以及环氧合酶-2(COX-2)、胶质纤维酸性蛋白水平和细胞周期蛋白D1表现出抗炎活性[55]。此外,姜黄素可抑制诱导型一氧化氮合酶的表达,诱导TNF-a、IL-1β和IL-6的产生以及蛋白激酶磷酸化,共同抑制细胞凋亡途径并提高神经元存活率[56]。姜黄素与各种炎症介质相互作用和调节作用验证其抗炎特性,表明姜黄素可通过抗炎作用机制对PD和AD发挥重要作用。

2.2 抗氧化作用

氧化应激是引起PD和AD神经元变性死亡的主要因素,已被证明与呼吸链中的线粒体酶功能障碍有关,PD中线粒体酶功能障碍导致大多数神经元变性[57]。此外,大脑中丰富的不饱和脂肪酸,在氧化应激下经历脂质过氧化,释放出更多有毒副产物。此外,ROS、一氧化氮(NO)和过氧亚硝酸盐对多巴胺合成的几个步骤有破坏性的影响,线粒体功能障碍会引起多巴胺神经元衰老和死亡,已经有报道证实姜黄素对超氧自由基、双氧水和一氧化氮自由基等有促氧化活性,以及对多通路酶激活,比如血红素加氧酶-1、超氧化物歧化酶(SOD),这些酶会减少脂质过氧化和器官损伤[58-60]。Song S等[61]报道姜黄素通过抗氧化作用对退化的黑质神经元有修复功能,并对PD大鼠的运动、细胞活性改变产生显著改善。同样,大量证据表明姜黄素对氧化剂(如超氧自由基和双氧水自由基)的有效活性,以及增强抗氧化酶的活性,通过这个过程减少过氧化,并增强后期损伤神经元的修复能力。姜黄素抗氧化神经保护特性在其他姜黄素衍生物中也有发现,如脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素,后来均得到证实姜黄素的抗氧化活性能恢复PD动物(MPTP)模型多巴胺以及酪氨酸羟化酶水平。同时Wnt/β-catenin信号通路的激活是神经系统发育和脑神经发生调控的主要因素之一[62],姜黄素已被证明可以通过刺激Wnt/β-catenin通路来保护6-羟基苯甲醚(6-OHDAPD)中氧化应激诱导的神经变性,从而提高细胞活力和存活率,减少神经元凋亡[63]。Wnt信号通路中细胞周期进展因子(c-Myc、cyclin D1)也在姜黄素神经保护活性过程中发挥重要作用[64]。姜黄素结构中苯环上甲氧基和酚基以及β-二酮部分被认为对其抗氧化性发挥至关重要[65]。同样神经元的各种病态性死亡和减少是AD的主要病理特征。此外,氧化应激似乎是AD发病和进展的主要决定因素。姜黄素具有调节胆碱能系统损伤、抑制细胞凋亡和金属螯合特性,可能具有潜在的神经保护作用[66-67]。姜黄素通过抑制Toll样受体4-丝裂原活化蛋白激酶、丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB通路调节巨噬细胞极化[68],从而改善AD的运动功能受损。刘秋艳等[69]发现姜黄素介导结构域包含蛋白(JMJD3)对阿尔茨海默病记忆功能有保护作用。李晓晖等[69]研究报道姜黄素及其衍生物通过增加乙酰转移酶活性,减少神经元损伤,从而改善AD小鼠认知和学习记忆能力。

2.3 神经保护作用

多酚类型的姜黄素是一种有效的多靶点化合物[71-72],可调节多种细胞信号通路和蛋白质相互作用。这一结论与最近发表的文章将姜黄素鉴定为有效的表观遗传调节剂的结果一致[73]。有趣的是,姜黄素对MOA-B酶的抑制作用,将导致大脑中DA的水平增加[74],近年来得到很多关注,这更加验证姜黄素在抗神经退行性疾病方面的神经保护作用。

3 展望

a7烟碱型胆碱能受体(a7-nAChR)被认为是一种潜在的治疗多种神经系统疾病的药物,包括PD、AD和精神分裂症。目前正在进行的关于a7-nAChR激动剂和调节剂的临床试验显示具有良好疗效。姜黄素作为一种能够激活a7-nAChR的天然化合物,安全性高,目前没有报道其有体外或体内毒性。总而言之,关于烟碱受体和PD、姜黄素和PD等神经退行性疾病临床试验结果是非常有价值的,但需要更多临床前研究和临床试验,以提高姜黄素的生物利用度。姜黄素作为一种植物提取物,有价格低、方便提取、获取简单方便等优点,其能通过多种不同信号通路对AD、PD发挥重要治疗作用,在临床和药物研发方面具有开发价值及经济前景。同时姜黄素对AD、PD患者的运动能力、学习认知、视力改善的作用主要与抗氧化应激、抗炎有关,同时还能减轻Aβ肽沉积和聚集,从而调节神经元再生及神经保护等功能。由于AD、PD发病机制较为复杂,姜黄素对AD及PD的治疗作用分子机制研究需深入研究,为后期药物研发提供更加精准作用靶点。