血清CysC、CRP及GADA与糖尿病肾病患者病变严重程度及心血管事件的关系

匡蕾 戴武 邹玲玲 张苏皖

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者因长期高血糖引起肾脏微血管病变，是终末期肾病的一个主要致病因素，同时也是动脉粥样硬化的独立影响因素［1］。临床上认为，早期肾损伤的病理改变尚可逆，若能及早诊断并对症治疗，有可能阻止病情发展［2］。既往研究表明，DN 患者发生钙磷代谢紊乱、血管内膜增厚等，造成患者容易发生以动脉粥样硬化为基础的心血管疾病［3］。然而DN 患者早期心血管疾病病情较为隐匿，同时临床目前尚缺乏特异性、敏感度较高的DN 患者心血管疾病检测手段，因此，选择可有效诊断患者病情、预测心血管不良事件的血液指标，对指导临床的诊治极为重要。有研究表明，血清中血清血清胱抑素C（cystatin C，CysC）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）［4］谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）［5］与DM 患者发生肾病具有一定关系；同时该三项指标与肾损伤患者发生不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）有关［6-7］，而尚无研究报道GADA 与DN 发生MACE 的关系。因此本研究对DN 患者血清CysC、CRP 及GADA 进行检测，并进行比较分析，探讨上述指标与患者病变严重程度及心血管事件的关系，旨在为DN 的早期诊断与预后预测指标的选择提供参考。报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019 年01 月-2021 年9 月于合肥市第二人民医院就诊的DN 患者92 例记为DN 组，选取同时期同医院就诊无肾病糖尿病（diabetesmellitus，DM）患者43 例记为DM 组、常规体检健康志愿者50 例记为健康对照组。纳入标准：①2 型糖尿病患者患者均符合WHO 糖尿病诊断标准［8］中2 型糖尿病的相关诊断标准，DN 患者符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》［9］中DN 的诊断标准；②临床治疗完整者；③健康对照组为同期于本院接受体检的健康志愿者；④所有患者均签署知情同意书。排除标准：①妊娠妇女；②存在肿瘤、泌尿系统、心脏、肝脏或其他内分泌系统疾病患者；③存在其他因素引起的肾损伤患者。DN 组：男59 例，女33 例，年龄（68.38±5.60）岁，糖尿病病程（10.58±4.27）年，空腹血糖（8.22±1.06）mmol/L；DM 组：男20 例，女23 例，年龄（70.14±4.65）岁，糖尿病病程（9.54±3.21）年，空腹血糖（7.91±1.24）mmol/L；健康对照组：男26 名，女24 名，年龄（70.49±6.34）岁。三组性别比例、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者年龄、性别、吸烟史、病程等资料均来源于本院电子病历信息管理系统，患者进组后均测量血压、身高、体重等。同时进行实验室检查，贝克曼AU5800 全自动生化分析仪测定患者空腹血糖、血清CysC、血肌酐（serum creatinine，SCr）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、CRP、尿胆素（urobilinogen，BUN），iFlash3000 化学发光免疫分析仪测定GADA 水平。所有检测均严格按照实验室标准化操作进行。

1.3 统计学方法

使用SPSS 21.0 进行统计数据统计分析。计量资料用（）表示，两组间比较用t检验，多组间比较用F 检验；计数资料用n（%）表示，比较用χ2检验，UAER 影响因素用Spearman 相关性、logistic回归分析；指标诊断效能用ROC 曲线分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清CysC、CRP 和GADA 水平比较

DN 组、DM 组与健康对照组血清CysC、CRP和GADA 水平比较：DN 组＞DM 组＞健康对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），其中DN 组水平最高。见表1。

表1 各组血清CysC、CRP 和GADA 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CysC，CRP and GADA levels in each group（±s）

表1 各组血清CysC、CRP 和GADA 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CysC，CRP and GADA levels in each group（±s）

2.2 不同Mogensen 分期的DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平比较

DN 患者Ⅰ期44 例、Ⅱ期36 例、Ⅲ期10 例、Ⅳ期1 例、Ⅴ期1 例，各Mogensen 分期的血清CysC、CRP、GADA 水平比较：Ⅲ期～Ⅴ期＞Ⅱ期＞Ⅰ期，差异具有统计学意义（P＜0.05），Mogensen 分期越高指标水平越高。见表2。

表2 不同Mogensen 分期的DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，CRP and GADA levels in DN patients with different Mogensen stages（±s）

表2 不同Mogensen 分期的DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，CRP and GADA levels in DN patients with different Mogensen stages（±s）

2.3 DN患者血清CysC、CRP和GADA水平与Mogensen分期相关性

Spearman 相关性分析法结果显示，DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平与DN 患者Mogensen 分期均呈正相关（r=0.67、0.581、0.614，P=0.000）。

2.4 DN 患者是否发生MACE 单因素分析

MACE 组与非MACE 组的年龄、空腹血糖、TG、CysC、CRP 与GADA 差异具有统计学意义，MACE 组年龄、空腹血 糖、TG、CysC、CRP 与GADA 均高于非MACE 组（P＜0.05）。见表3。

表3 DN 患者是否发生MACE 单因素分析［n（%），（±s）］Table 3 univariate analysis of whether patients with DN developed mace［n（%），（±s）］

表3 DN 患者是否发生MACE 单因素分析［n（%），（±s）］Table 3 univariate analysis of whether patients with DN developed mace［n（%），（±s）］

2.5 DN 患者是否发生MACE 多因素logistic 回归分析

多元线性回归分析结果显示，年龄、TG、CysC、CRP 以及GADA 是DN 患者是否发生MACE 影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 DN 患者是否发生MACE 多因素logistic 回归分析Table 4 multivariate logistic regression analysis of whether patients with DN developed Mace

2.6 DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平对DN患者是否发生MACE 诊断ROC 曲线

ROC 曲线结果显示DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平与三项指标联合诊断DN 患者是否发生MACE 曲线下面积（AUC）分别为0.720、0.695、0.794、0.868，均具有良好的诊断效能（P＜0.05），其中联合诊断高于单项诊断。见表5、图1。

图1 CysC、CRP、GADA 水平对DN 患者是否发生MACE诊断ROC 曲线图Figure 1 ROC plots of CysC，CRP，GADA levels against the occurrence of mace diagnosis in DN patients

表5 CysC、CRP、GADA 水平对DN 患者是否发生MACE诊断ROC 曲线结果Table 5 ROC curve results of CysC，CRP，GADA levels on the diagnosis of mace occurring in DN patients

3 讨论

DN 是糖尿病的继发的肾脏损伤，是糖尿病患者中最为常见的严重的内脏并发症之一，同时也是患者死亡的主要原因之一［10］。DN 的经典表现以早期阶段的超滤和蛋白尿为特征，然后是进行性肾功能下降。DN 的表现可能有所不同，特别是在患有T2DM 的患者中，伴随存在其他肾小球/肾小管病变和严重的外周血管疾病可能成为重要的混杂因素［11］。然而DN 早期的临床症状并不典型，所以在DN 疾病的发展过程中，容易被忽视而治疗不及时，导致造成不可逆的伤害。同时DN 患者左心室肥厚以及心功能损伤的风险高于非DN 患者，临床上也应重视DN 患者的心血管疾病。有研究表明，DN 患者发生心血管疾病的风险很高，但患者缺乏对心血管事件的认知，故存在未得到充分治疗的问题［12］。而DN 的发病原因与DM 患者矿物质、维生素D 等代谢异常相关，从而加重了钙化的水平，因此容易诱发心血管疾病。因此寻找评估DN 患者病情严重程度预测患者不良心血管事件相关指标，为临床DN 的治疗，改善患者预后尤为重要。

本研究结果表明DN 患者血清CysC、CRP、GADA 水平升高，同时随着疾病程度的升高，水平随之升高。绘制CysC、CRP、GADA 水平对DN 患者是否发生MACE 诊断的ROC 曲线，结果显示三项指标均具有良好的诊断效能，而三项指标联合诊断优于单项诊断效能。CysC 是一种非糖基化的蛋白质，其主要分布于血液中，可完全通过肾小球的滤过，但无法通过肾小管滤过，而肾脏是CysC 的唯一排泄器官［13］。Cycs 是一种碱性非糖化蛋白，只要肾小球发生轻微病变，患者血清Cycs水平就会升高，同时随着病情加重逐渐升高，该结果与本研究结果一致［14］。CRP 是一种分泌于肝脏的特异性炎性标志物，直接参与了机体炎症与动脉粥样硬化等疾病，同时，近年来有研究发现CRP参与DM 患者的肾脏损伤和心血管疾病的发生与发展［15］。CRP 则为一项急性炎症反应指标，可有效感应机体炎症程度，其准确率高且结果不受性别、年龄等因素的干扰［16］。GADA 是糖尿病中最常见的自身抗体，胰岛β 细胞合成、分泌抑制性神经递质γ 氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA），而谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）是将谷氨酸转化成GABA 的限速酶，GADA 可阻断GABA 的合成与传递。有研究表明，GADA 水平的明显增高，导致胰岛功能损伤，从而导致机体胰岛素缺乏。GADA 与人体胰岛素抵抗密切相关，可减弱胰岛素对脂肪降解的抑制作用，因此参与动脉粥样硬化的形成。国外相关研究表明，GADA 水平的升高，人体胰岛素明感性降低，从而导致炎症反应与血管内皮功能损伤，因此促进血管平滑肌细胞的增殖，因此可推断该指标或与心血管疾病相关［17］。有研究表明，GADA 阳性患者中肾病和视网膜病变的概率较高，表明GAD 阳性患者早期的诊断和严格代谢控制尤为重要［18］。

综上所述，血清CysC、CRP 及GADA 与患者Mogensen 分期呈正相关，可反应病情的严重程度，同时对心血管事件有较高的诊断价值，或可将上述指标用于早期疾病严重程度评估及心血管事件的有效防治中。然而本研究纳入样本数较少，存在研究结果的局限性，后期将纳入更多样本量进一步验证，以获得更加准确的研究结果，为临床应用提供参考。