STEMI患者PCI术前血清NRG-1含量预测慢血流或无复流的研究

王坤 王磊 许林艳

经皮冠状动脉介入术（Percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗急性ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的有效手段，能够迅速再通冠脉、恢复心肌血供、挽救濒死心肌。虽然PCI 的疗效确切，但是受到缺血再灌注损伤、微血管内皮功能障碍、微血栓形成等因素的影响，部分STEMI 患者会在PCI 术后出现慢血流或无复流，不利于恢复缺血心肌的血流灌注并增加预后不良的风险［1-2］。因此，早期评价STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的发生风险并进行个体化干预具有重要意义。神经调节蛋白-1（Neuregulin-1，NRG-1）是表皮生长因子家族的成员，对心肌细胞、内皮细胞均具有保护作用［3-4］。相关的基础研究证实缺血再灌注损伤对冠状动脉微血管内皮细胞中NRG-1 的合成和释放具有抑制作用，减少的NRG-1进一步加重心肌损害及微血管内皮损害［5］。本研究将NRG-1 作为血清标志物，分析了NRG-1 对STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018 年2 月至2022 年5 月 在仪征市人民医院接受急诊PCI 治疗的STEMI 患者作为研究对象，纳入标准：①符合STEMI 的诊断标准［6］；②起病时间＜12 h；③接受急诊PCI 并植入药物洗脱支架；④临床资料完整。排除标准：①既往有心肌梗死、心力衰竭、心肌炎等病史②合并凝血功能异常、免疫系统异常、恶性肿瘤等；③合并肝肾费原发疾病。共纳入85 例STEMI 患者，根据PCI 后是否发生慢血流或无复流分为血流正常的观察组（15 例）以及发生慢血流或无复流的对照组（70例）。两组间一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究取得患者或家属知情同意，获得医院伦理委员会批准。

表1 两组间一般资料的比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组间一般资料的比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

1.2 慢血流或无复流的评价标准

参照指南［6］，根据PCI 后TIMI 血流分级来评价慢血流或无复流，TIMI 0 级为无灌注或无血流，1 级为造影剂可部分通过病变部位、但不能填充冠脉远端，2 级为造影剂可部分通过病变部位、充盈冠状动脉远端、但造影剂进入冠脉远端并清除的速度比正常慢，3 级为造影剂能迅速进入冠脉远端并迅速清除。TIMI 分级0～2 级为慢血流或无复流、3 级为正常血流。

1.3 观察指标

PCI 术前采集STEMI 患者的外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清NRG-1 的含量，采用流式细胞术检测循环血内皮微粒（Endothelial microparticles，EMPs）水平，采用血常规仪检测白细胞计数（white blood cell，WBC）、血红蛋白含量（Hemoglobin，Hb）、血小板计数（Platelet，PLT），采用生化分析仪检测随机血糖、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、磷酸肌酸激酶同工酶（Phosphocreatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac tropo-nin I，cTnI）、脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）的水平。PCI 术中观察总缺血时间、支架总长度、支架数量、是否进行支架后扩张。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0 软件进行统计学处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，慢血流或无复流的影响因素采用logistic 回归分析，血清NRG-1含量预测慢血流或无复流的价值采用ROC 曲线分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比较

观察组STEMI 患者的血清NRG-1 含量低于对照组，EMPs 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum NRG-1 content and EMPs level between two groups of STEMI patients（±s）

表2 两组STEMI 患者血清NRG-1 含量、EMPs 水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum NRG-1 content and EMPs level between two groups of STEMI patients（±s）

2.2 STEMI 患者血清NRG-1 含量与EMPs 水平的相关性

STEMI 患者血清NRG-1 含量与EMPs 水平具有负相关关系（r=-0.506）（P＜0.05）。

2.3 两组实验室指标及冠脉造影指标的比较

观察组STEMI 患者支架总长度、CRP 水平高于对照组，支架后扩张比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间支架≥2 枚比例、总缺血时间、WBC、Hb、PLT、随机血糖、TC、TG、CK-MB、cTnI、BNP的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两照组实验室指标及冠脉造影指标的比较［（±s），n（%）］Table 3 omparison of laboratory indexes and coronary angiography indexes between two groups［（±s），n（%）］

表3 两照组实验室指标及冠脉造影指标的比较［（±s），n（%）］Table 3 omparison of laboratory indexes and coronary angiography indexes between two groups［（±s），n（%）］

2.4 STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的影响因素分析

在logistic 回归模型中以STEMI 患者PCI 后是否发生慢血流或无复流作为因变量，以2 组间比较有统计学差异的因素支架总长度、支架后扩张、CRP、NRG-1、EMPs 作为自变量进行回归分析，结果显示：支架后扩张、NRG-1、EMPs 是STEMI 患者PCI 后发生慢血流或无复流的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的影响因素分析Table 4 Analysis of influencing factors of slow blood flow or no reflow in STEMI patients after PCI

2.5 血清NRG-1 含量预测STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的ROC 曲线分析

采用ROC 曲线分析血清NRG-1 含量预测STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的价值，曲线下面积为0.884（95%CI：0.786～0.982），根据约登指数最大值确定血清NRG-1 含量预测STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的最佳截断值为11.23，该截断值对应的灵敏度和特异度分别为91.43%和80.00%。见图1。

图1 血清NRG-1 含量预测STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的ROC 曲线Figure 1 ROC curve of serum NRG-1 content predicting slow flow or no reflow after PCI in STEMI patients

3 讨论

慢血流或无复流是急诊PCI 治疗STEMI 的常见不良事件，发生率约15-20%［7-9］。本研究中85 例STEMI 患者接受急诊PCI，共15 例发生慢血流或无复流、发生率17.65%。慢血流和无复流表现为PCI 治疗STEMI 后即使梗死相关血管的管腔通畅、但缺血区仍未获得充分的血流灌注，不仅影响PCI 的治疗效果，还增加恶性心律失常、心源性猝死、再发心肌梗死等不良心血管事件的发生风险，因此需要早期筛查慢血流或无复流的高危STEMI患者并进行积极防治。

随着近些年分子生物学研究的进步，慢血流或无复流相关分子机制的研究也不断深入，缺血再灌注损伤、微血管内皮功能障碍、微血栓形成等因素与慢血流及无复流的发生密切相关，同时上述因素还与炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等存在关联［10-12］。根据慢血流或无复流所涉及的生物学环节及相关分子进行分析，有助于发现评估慢血流或无复流发生风险的分子标志物。有研究报道，同型半胱氨酸、内皮特异性分子、EMPs 等内皮功能障碍相关指标对PCI 后慢血流或无复流具有预测价值［13］，提示内皮功能障碍可能在慢血流或无复流的发生发展中起关键作用，相关的分子机制可能是冠脉微血管内皮功能障碍导致了微血栓形成、微循环障碍，进而导致了慢血流和无复流的发生。

NRG-1 是具有内皮细胞和心肌细胞保护作用的细胞因子，主要来源于内皮细胞，在STEMI 的发生发展中与缺血缺氧、缺血再灌注等生物学环节关系密切。NRG-1 具有细胞保护的生物学功能，能够在缺血缺氧、缺血再灌注过程中减轻心肌和内皮损害［14-15］；而缺血缺氧、缺血再灌注所造成的内皮损害会抑制NRG-1，进而削弱NRG-1 的保护作用、加重相应的心肌和内皮损害［16］。本研究结果提示STEMI 发病后NRG-1 降低与PCI 后慢血流或无复流的发生有关，导致NRG-1 降低的可能因素包括缺血缺氧、炎症反应、氧化应激等对冠脉内皮的损害，NRG-1 降低则会削弱其内皮保护作用、进而加重冠脉微血管内皮损害并导致慢血流或无复流的发生。

EMPs 是反映内皮损害的指标，内皮在缺血缺氧、炎症反应、氧化应激等因素的刺激下发生损伤，EMPs 释放增加［17］。本研究均证实EMPs 增多与PCI 后慢血流或无复流的发生有关，这一结果也印证了内皮损害与慢血流或无复流的关系。进一步进行相关性分析，结果显示：STEMI 患者的血清NRG-1 含量与EMPs 水平呈负相关，提示STEMI 发病过程中NRG-1 含量降低与内皮功能损害加重之间存在密切关联，NRG-1 降低可能加重内皮损害、内皮损害又会进一步减少NRG-1 的释放。最后，本研究还通过logistic 回归分析和ROC 曲线分析对STEMI 患者血清NRG-1 含量预测慢血流或无复流的价值进行了分析，结果显示血清NRG-1 含量是发生慢血流或无复流的影响因素且对慢血流或无复流具有预测价值。

综上所述，STEMI 患者PCI 后慢血流或无复流的发生与血清NRG-1 含量降低、EMPs 增多有关，血清NRG-1 含量与EMPs 呈负相关；血清NRG-1 是PCI 后慢血流或无复流影响因素且对慢血流或无复流具有预测价值。以上结果为今后深入认识内皮损害在慢血流或无复流中的作用提供了新思路，也为筛查慢血流或无复流提供了新的标志物。