血清BDNF、GLP-1水平变化对阿尔茨海默病患者认知功能障碍的意义

吕梦圆 李青青 王成麟 刘爽

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是因颅脑神经持续性障碍所引起，常出现脑部萎缩伴随神经缺失［1］。该病好发于老年人群，起病缓慢，病情发展逐渐加快，导致患者自我生活能力下降。AD在临床被划分为三个阶段，轻度患者会出现视空间感减弱，记忆消退；中度患者则明显表现为近期记忆缺损，伴随尿失禁等症状；重度患者只保留片段记忆，机体出现原始反射甚至昏迷。据AD 流行病学显示，全球范围内的AD 患者累计达到四千万人，严重威胁老年人群的生命安全［2］。而迄今为止，仍未明确AD 的病因，推测AD 可能与遗传、免疫及环境等因素有着密切关联［3］。据唐恬等［4］学者在进行AD 患者认知功能研究时提出，血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平与AD 患者认知功能存在相关性。过往研究也显示胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）检测对AD 有一定临床价值［5］。因此，本文主要探究血清BDNF、GLP-1 水平变化对阿尔茨海默病患者认知功能障碍的意义，进行如下讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年7 月山东第一医科大学附属中心医院收治的104 例阿尔茨海默病患者作为AD 组，选取同期99 名健康志愿者作为对照组。

AD 组纳入标准：①符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南》［6］中的诊断标准且均经临床确诊为阿尔茨海默病；②临床资料完整；③病程＞6个月；所有研究对象排除标准：①伴严重精神疾病患者；②伴凝血障碍者；③近3 个月内服用过激素；④健康志愿者无糖尿病等基础性疾病。

对照组：男32 名，女67 名；平均年龄（75.29±6.57）岁；AD 组：男35 例，女69 例；平均年龄（75.47±7.86）岁，平均病程（1.17±0.52）年。两组患者年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会同意。所有受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

所有研究对象均进行血清BDNF 检测及GLP-1检测，嘱患者在受检前一夜开始禁食，次日在晨时采集空腹状态下的静脉血5 mL，借助高速离心机（赛默飞世尔（上海）仪器有限公司，进133735）将其离心后（离心半径：10 cm，离心速度：2 500 r/min，持续运转12 min），分离血清并置入低温环境保存，待收集全部样本后统一检测。应用酶联免疫吸附法通过BDNF 酶联免疫检测试剂盒（德国胡曼生化诊断有限责任公司，JQY1900658）对血清BDNF 进行检测、GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（德国胡曼生化诊断有限责任公司，ZDJ1800244）对血清GLP-1 水平检测。

1.3 观察指标

①对比两组血清BDNF、GLP-1 水平。②对比AD 组不同程度认知功能障碍者血清BDNF、GLP-1 水平：采用认知功能评估简易精神状态评价量表［7］（Mini Mental State Examination，MMSE），其中总表满分为30 分，27～30 分表示认知功能正常，21～26 分表示轻度痴呆、10～20 分则表示中度痴呆、当总分数≤9 分则代表重度痴呆，根据MMSE 评分将AD 组患者分为轻度组（n=47）、中度组（n=37），重度组（n=20）。③AD 组MMSE评分与血清BDNF、GLP-1 水平的相关性：关系数值越接近于1 或-1，表示其相关性越强，相反，若其相关系数值越接近于0，则代表其相关度越弱。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验，多组间比较使用F检验；采用Spearman 法分析的关系AD患者MMSE 评分与血清BDNF、GLP-1 水平的相关性；均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清BDNF、GLP-1 水平比较

AD 组血清BDNF、GLP-1 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清BDNF、GLP-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels between the two groups（±s）

表1 两组血清BDNF、GLP-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels between the two groups（±s）

2.2 AD 组不同程度认知功能障碍者血清BDNF、GLP-1 水平比较

不同认知功能障碍程度患者血清BDNF、GLP-1 水平：重度＜中度＜轻度，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 AD 组不同程度认知功能障碍者血清BDNF、GLP-1水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels in patients with different degrees of cognitive impairment in AD group（±s）

表2 AD 组不同程度认知功能障碍者血清BDNF、GLP-1水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels in patients with different degrees of cognitive impairment in AD group（±s）

注：与轻度比较，aP＜0.05；与重度比较，bP＜0.05。

2.3 AD 组MMSE 评分与血清BDNF、GLP-1 水平的相关性

采用Spearman 法分析，AD 患者血清BDNF、GLP-1 水平与MMSE 评分呈正相关（r=0.616，0.742，P＜0.05）。

3 讨论

AD 患者由于颅内海马内乙酰胆碱等因子减少，阻碍多种反应机制发生，削弱神经递质功能，导致机体认知功能受到损害。临床学者进一步探究发现BDNF、GLP-1 等因子与神经系统存在特定联系［8］。对此，专家推测BDNF、GLP-1 对AD 的发生发展有一定影响［9］。

BDNF 是首发于猪脑细胞的一种蛋白质，具有营养神经的功效，其分布广泛，主要集中于海马与皮质，可使海马内神经兴奋［10］。BDNF 在体内含量丰富，与各种酶反应刺激机体抗凋亡细胞的表达，以此达到营养神经的作用［11-12］。GLP-1 主要参与肠促胰素效应，是一种具有降糖效果的肠源性激素，其因肠细胞中胰高血糖素原被剪切而形成。据报道，GLP-1 可促进胰岛素分泌，降低胰高糖素，同时缓解胃肠道排空速度，进一步反馈到中枢，以达到控制食欲的效果，进而有效降低机体血糖。据康延海等学者［13］在研究梗死后血管性认知功能障碍时提出，血清BDNF 水平下降与认知功能障碍有关。同时，黄丽萍等［14］在研究GLP-1 与认知功能相关性时发现，认知功能障碍患者血清GLP-1呈现低水平表达。对此，本文对AD 患者血清中BDNF、GLP-1 展开研究后得出与上述一致结果，并进一步发现不同认知功能障碍程度患者血清BDNF、GLP-1 水平呈现重度＜中度＜轻度。间接说明AD 患者血清BDNF 及GLP-1 水平变化与AD病理过程有关，与Rdmb、曹景莹等学者［15-16］结论一致。分析其原因为：BDNF 参与了神经元的塑造及修复，促进其神经再生，尤其对海马及前额叶有较好的保护功能，而该区域主要维持机体的认知功能。而AD 患者因海马发生病变，阻碍BDNF 对神经的可塑性调节，削弱BDNF 对神经的修护作用，从而降低了机体认知功能。GLP-1 能穿透血脑屏障对神经细胞进行修复，促使其再生，增强脑部胰岛素信号，进而对机体认知功能有一定积极影响。同时，敖小君等［17］通过对实验鼠注射GLP-1 受体激动剂发现，实验鼠海马突触可塑性增强，抗Aβ 神经毒性作用也随之增加，实验鼠空间学习能力及认知能力得到提高。上述研究进一步证实GLP-1 参与AD 病理变化。另一方面，本文通过Spearman 法分析结果显示，AD 患者血清BDNF、GLP-1 水平与MMSE 评分呈正相关，与许婷婷、林军华等［18-19］在分析AD 患者认知障碍程度时得出的结论一致。推测其原因为，随着BDNF 水平进一步降低，加剧了胆碱能系统的萎缩，进而降低了脑部神经元的存活能力，削弱脑保护机制，加重机体认知功能障碍程度。进一步分析其缘由得出，AD 患者神经递质受阻后影响了中枢系统胰岛素信号的传递，导致大量细胞外Ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载，而GLP-1、BDNF 水平下降后，削弱了保护神经、维持细胞内钙平衡的作用，加重细胞内外钙失衡，同时加速神经细胞死亡，致使患者空间学习记忆能力严重下降，MMSE 评分降低。

综上所述，阿尔茨海默病患者血清BDNF、GLP-1 水平变化可有效反映患者认知功能障碍程度，可协助进行AD 早期检查。