高血压病患者外周血Cx43、Ang2表达及意义

张金春 李志华

高血压病主要表现为体循环动脉压增高，在高血压患者中的比例高达95%以上，是导致心脑血管疾病死亡的主要危险因素［1-2］。间隙连接蛋白43（connexin 43，Cx43）是一种重要的心肌电偶联蛋白，其功能受磷酸化调控，影响心肌缝隙连接（gap junction，GJ），心肌持续缺血缺氧可导致GJ关闭，极易引发心律失常［3］。而高血压病是造成心律失常的重要诱因之一［4］。促血管生成素2（angiopoietin 2，Ang2）是发挥破坏血管生成、促进血管退化的作用［5］。研究发现，高血压患者Ang2水平升高可能与高血压累及靶器官受损有关［6］，但其与患者血压变化的关系国内外未见报道。因此，本研究通过观察高血压病患者治疗前后外周血Cx43、Ang2 表达水平，分析其水平变化与患者血压控制及其他指标的关系，探讨其临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年4 月至2020 年6 月于上海健康区学院附属崇明医院门诊体检的高血压患者210 例为研究组。纳入标准：①均符合高血压病的相关诊断及分级标准［7］；②年龄≥18 岁；③至少近两周内未服用降压药；④临床资料完整。排除标准：①合并血液系统、免疫系统疾病；②合并恶性肿瘤；③合并意识、语言、听觉等障碍，无法完成本研究者；④中途失访或拒绝随访复查者。同期随机选取于本院进行健康体检的非高血压人群240 名作为对照组，排除肿瘤、近一个月发生感染或激素类药物服用史等影响外周血Cx43、Ang2 水平者。所有对象均知情并自愿签署知情同意书，本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 血样采集及检测

所有入组对象均于体检当日清晨采集空腹静脉外周血8 mL，分为两份，一份用于检测空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），检测仪器为全自动生化分析仪；另一份于2 000 r/min 的离心机中离心10 min，离心半径为10 cm，分离上清液，采用酶联免疫吸附法检测外周血血清中Cx43、Ang2、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，试剂盒均购自上海联迈生物科技有限公司，操作步骤均按照试剂盒说明书步骤进行。另根据心脏彩超仪检查结果计算左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）。

1.2.2 治疗及随访

高血压患者均合理饮食、戒烟、戒酒、适当运动等，同时服用苯磺酸氨氯地平片（国药准字H20093727，南京海辰药业股份有限公司，规格：5 mg）治疗，1 片/次，2 次/d。每4 周进行一次门诊复查，若血压≥140/90 mmHg，则调整降压药物剂量或联合使用血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂治疗。分别在治疗后3、6 个月进行复查。

1.2.3 血压分级

根据《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》［7］中的相关定义和分类依据，即在未使用降压药的情况下，诊室收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg 定义为高血压，并根据血压升高水平将高血压分为1 级：140 mmHg≤SBP＜160 mmHg 和（或）90 mmHg≤DBP＜100 mmHg；2 级：160 mmHg≤SBP＜180 mmHg 和（或）100 mmHg≤DBP＜110 mmHg；3 级：SBP≥180 mmHg和（或）DBP≥110 mmHg。若SBP 和DBP 分属不同级别时，以较高分级为准。

1.2.4 动态血压监测

采用动态血压监测仪（型号：ACF-D1，上海伊沐医疗器械有限公司）记录研究组患者入组时、治疗后3、治疗后6 个月白天（6：00～22：00）、夜间（22：00～次日早晨6：00）及24 h 时的血压情况。白天每30 min 测量1 次，夜间每1 h 测量1 次，测量有效率≥80%为合格。统计白天、夜间、24 h 收缩压（dSBP、nSBP、24 hSBP），及白天、夜间、24 h舒张压（dDBP、nDBP、24 hDBP）。

1.3 统计学方法

用SPSS 25.0 分析数据。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。计量资料用以（±s）表示，两组间采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。等级资料（血压分级）比较采用Kruskal-Wallis H检验，并以Nemenyi 法进行多重比较。Pearson法分析高血压病患者外周血Cx43、Ang2 水平与血压控制及其他指标的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料及其他指标水平比较

两组年龄、性别等差异均无统计学意义（P＞0.05），研究组SBP、DBP、LVMI、HbA1c、IL-6、CRP、LDL-C 水平高于对照组（P＜0.05），HDL-C 水平低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基本资料及其他指标水平比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of basic data and other indicators between the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组基本资料及其他指标水平比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of basic data and other indicators between the two groups［（±s），n（%）］

2.2 高血压病患者治疗前后外周血Cx43、Ang2水平变化

与对照组比较，研究组患者入组时外周血Cx43 水平降低，Ang2 水平升高（P＜0.05）；治疗后3、6 个月时，高血压病患者外周血Cx43 水平逐渐升高，均高于入组时水平（P＜0.05），Ang2 水平逐渐下降，均低于入组时水平（P＜0.05）；治疗后6 个月外周血Cx43、Ang2 水平与对照组水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 高血压病患者治疗前后外周血Cx43、Ang2 水平变化Table 2 Changes of peripheral blood Cx43 and Ang2 levels in patients with hypertension before and after treatment

2.3 高血压病患者治疗前后血压控制情况及其他指标变化

与入组时比较，血压指标、LVMI、TC、TG 水平在治疗后3、6 个月水平降低（P＜0.05）；与入组时和治疗后3 个月比较，治疗后6 个月HDL-C 水平升高（P＜0.05），LVMI、LDL-C 水平降低（P＜0.05）。与入组时比较，血压恢复正常人数比例在治疗后3、6个月升高（P＜0.05），且治疗后6 个月时1 级血压人数比例较入组时差异有统计学意义（P＜0.05）。入组时和治疗后6 个月时，血压正常人数比例与血压1 级、2 级、3 级人数比例差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 高血压病患者治疗前后血压控制情况及其他指标变化Table 3 Changes of blood pressure control and other indicators in patients with hypertension before and after treatment

2.4 高血压病患者外周血Cx43、Ang2 水平与各指标及血压之间的关系

高血压病患者外周血Cx43 与IL-6、CRP、LVMI 及血压指标呈负相关（r=-0.439、-0.397、-0.504、-0.390、-0.429、-0.548、-0.534、-0.470、-0.455，P＜0.05），Ang2 与IL-6、CRP、LVMI 及血压指标呈正相关（r=0.455、0.423、0.511、0.412、0.511、0.399、0.483、0.406、0.574，P＜0.05），与HbA1c、TC、TG、HDL-C水平无相关性（r=-0.230、-0.214、-0.215、0.197、0.239、0.226、0.213、-0.201，P＞0.05）。

3 讨论

Cx43 是间隙连接蛋白家族中分布最广、数量最多的蛋白，其在代谢类疾病中的作用近年来越来越受到重视［8-9］。在自发性高血压大鼠中，利用血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利可调节Cx43 蛋白表达降低，改善高血压诱发的血管功能障碍［10］。本研究中，高血压病患者外周血Cx43 水平低于对照组，经治疗后水平有所上升，且与患者血压指标呈负相关，表明低水平Cx43 可能与高血压病患者的血压升高有关。Cx43 水平上调可能通过介导血管平滑肌细胞的信号传导等生物进程，调节血管舒张，进而促进高血压患者血压恢复正常。

Ang2 可通过与内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体结合，促进新生血管生成，导致血管内壁通透性增加［11］。本研究中，高血压病患者外周血Ang2 水平高于对照组，经治疗后，Ang2 水平有所降低，提示高水平Ang2 可能参与高血压病患者的血压升高。并且外周血Cx43、Ang2 水平与IL-6、CPR 水平均有相关性。研究发现，高血压病患者外周血IL-6、CRP 水平均高于对照组，表明高血压患者机体处于炎性浸润状态，Cx43、Ang2 可能参与机体免疫应答作用。研究发现，Cx43、Ang2 水平可能与患者左心室重构有一定关系，Cx43、Ang2 可能通过影响心肌细胞凋亡等影响患者心肌功能和左心室重构［12-13］。另外，经治疗后高血压病患者血压指标均呈下降趋势，血压正常人数比例增多，2 级、3 级血压人数比例降低，表明合理的健康治疗指导方案能够有效降压，分析未能成功降压的患者原因可能有自身病情较为严重，多年的不良生活习惯导致身体受损严重，药物治疗敏感性降低等。高血压病患者外周血Cx43、Ang2 水平与上述血压指标具有一定相关性，二者水平变化可在一定程度上反映患者血管收缩舒张功能，可能通过刺激机体内皮损伤、免疫应答等参与患者病情发展，具体作用机制有待进一步研究。

综上所述，高血压病患者外周血Cx43 水平降低，Ang2 水平升高，经治疗后Cx43 水平升高，Ang2 水平降低，且其水平与患者血压相关指标具有相关性，提示Cx43、Ang2 可在一定程度上反映患者血管收缩舒张功能，可能作为指示高血压病患者血压变化的生物指标。