TK1、TPS及LDH在非霍奇金淋巴瘤治疗前后水平变化及与预后生存的相关性

2023-05-21李向垒许英君张孟伟刘灿翟亚超

分子诊断与治疗杂志 2023年4期

李向垒许英君张孟伟刘灿翟亚超

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）为成人最常见的淋巴组织肿瘤，该病复杂多样，可和任何惰性淋巴瘤共存，有部分病例与淋巴结反应性增生鉴别困难［1］。NHL 患者病情发展迅速，及时准确诊断并对其预后进行判断具有一定难度。细胞质胸苷激酶（thymidine kinase 1，TK1）主要存在于各类增殖细胞的细胞质中，与细胞增殖密切相关，研究发现恶性肿瘤患者血清中TK1 浓度会明显增高［2］。组织多肽特异性抗原（Tissue Polypeptide Specific Antigen，TPS）是临床用于评估肿瘤细胞分裂和增殖活性的特异性指标，但TPS 用于评价NHL 预后的研究较少［3］。乳酸脱氢酶同工酶（Lactate dehydrogenase，LDH）在人体心、肾等组织中分布较为广泛，在恶性肿瘤患者血清中呈高表达状态，与NHL 的关系密切［4］。本研究旨在探讨TK1、TPS、LDH 在NHL 患者治疗前后变化情况，并分析三者与NHL 患者预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年6 月至2019 年6 月于河南大学淮河医院化疗治疗的NHL 患者作为研究对象。纳入标准：①患者及家属知晓本研究，并签署知情同意书；②未接受过化疗、手术等治疗者；③预计生存期6 个月以上；④经病理组织学明确诊断为NHL［5］。排除标准：①存在重要器官功能障碍者；②存在精神疾病者；③中途退出研究者；④纳入研究前1 个月内服用过影响激素水平药物，或进行过相关治疗者；⑤随访过程中失访者。选取符合纳入排除标准的113 例NHL 患者作为研究对象，选取同期本院健康体检者118 名设为对照组。本研究经院医学伦理委员会批准通过。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

1.2 方法

1.2.1 化疗方法

NHL 患者采用标准剂量CHOP 方案或R-CHOP 方案化疗6～8 个疗程，化疗效果不理想患者加用依托泊苷，或改用DHAP 方案继续化疗［6］。

1.2.2 TK1、TPS、LDH 检测方法

对照组于体检当日，NHL 患者于入院后次日清晨8：00 空腹抽取肘静脉5 mL，其中2 mL 用含0.109 mol/L 枸橼酸1∶9 抗凝，3 500 r/min 离心10 min，离心半径：8 cm，分离血浆。采用化学发光法检测TK1，试剂盒由深圳华瑞同康生物技术有限公司提供。采用酶联免疫吸附实验检测TPS、LDH，试剂盒由美国贝克曼库尔特提供，检测仪器为DXI800 美国贝克曼库尔特全自动免疫分析仪。

1.2.3 随访

对NHL 患者随访两年，随访截止时间为2021年6 月。随访方式以电话随访为主，上门复查为辅。了解NHL 患者预后情况，依据随访结果将患者分为生存组（2 年内存活）和死亡组（2 年内死亡）。

1.3 观察指标

依据患者治疗效果即：完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展［7］，将观察组分为缓解组（包括完全缓解、部分缓解）和未缓解组（包括稳定、疾病进展）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两组间比较，采用t检验；多组间比较采用F检验；计数资料通过n（%）表示，采用χ2检验；采用受试者工作特征曲线（ROC）评估诊断价值，计算曲线下面积（AUC），AUC 值越高，诊断价值越高；以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组、NHL 患者化疗前后TK1、TPS、LDH水平比较

TK1、TPS、LDH 水平分析：对照组＜观察组化疗后＜观察组化疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组、NHL 患者化疗前后TK1、TPS、LDH 水平比较（±s）Table 2 Difference TK1，TPS and LDH levels between control group and NHL patients before and after chemotherapy（±s）

注：与对照组比较aP＜0.05；与化疗前比较，bP＜0.05。

2.2 化疗结果

113 例NHL 患者化疗后有67 例患者得到缓解（包括完全缓解、部分缓解）。缓解组TK1、TPS、LDH 水平低于未缓解组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 缓解组与未缓解组TK1、TPS、LDH 水平差异分析（±s）Table 3 Difference analysis of TK1，TPS，LDH levels between remission group and non-remission group（±s）

2.3 不同预后的NHL 患者TK1、TPS、LDH 水平差异分析

随访结果显示，2 年内死亡患者34 例，生存患者79 例。生存组NHL 患者TK1、TPS、LDH水平低于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同预后的NHL 患者TK1、TPS、LDH 水平差异分析（±s）Table 4 Difference analysis of TK1，TPS and LDH levels in NHL patients with different prognosis（±s）

2.4 TK1、TPS、LDH 检测及三者联合检测对NHL患者预后死亡的预测价值分析

TK1、TPS、LDH 三者联合检测灵敏度（0.968）、特异度（0.952）、AUC（0.988）均高于各指标单一检测（P＜0.05）。见表5、图1。

表5 TK1、TPS、LDH 检测及三者联合检测对NHL 患者预后死亡的预测价值分析Table 5 Analysis of the predictive value of TK1，TPS，LDH and their combined detection on prognosis and death in patients with NHL

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

3 讨论

NHL 是淋巴细胞异常增殖性疾病，近年来发病率有所上升。随着化疗方案的不断改进，NHL患者治疗效果较以往提升明显，但仍有部分NHL患者化疗治疗后因疗效不理想而出现病情进展或复发，影响生存率［8］。因此对NHL 患者化疗效果进行准确评估，有助于临床医生谨慎选择合理的治疗方案，加强病情监测，改善患者预后。

以往研究发现，在正常人体内的TK1 处于低水平状态，在恶性肿瘤患者体内的TK1 则呈现出异常表达趋势，且TK1 可反映肿瘤细胞的增殖速度，因此TK1 在肿瘤早期筛查中有着不可忽视的意义［9-11］。Skopas 等［12］报道，血清TPS 水平的高低可反映肿瘤细胞分裂和增殖的活性，可依据化疗前后TPS 水平变化情况对化疗疗效进行评定。LDH 属于一种糖酵解酶，广泛存在于组织细胞质内，正常组织发生恶变后，肿瘤细胞内LDH 大量释放，血清中LDH 活性相应增高［13-15］。本研究发现，健康人群中TK1、TPS、LDH 表达水平均低于NHL患者，与既往文献研究结果相符［16］。据刘文霞［17］在复发性NHL 患者的研究中发现，血清LDH 可间接反映出体内肿瘤负荷情况，血清LDH 的升高与NHL 的发生、发展密切相关。结合本次研究结果，可见TK1、TPS、LDH 可用于NHL 的辅助诊断中，以提高NHL 诊断率。NHL 患者化疗后TK1、TPS、LDH 水平显著下降，分析可能为NHL 患者化疗治疗后，患者体内肿瘤细胞被大量杀伤，残余肿瘤组织受到抑制，使肿瘤增殖缓慢或者不增殖，最终导致三项指标表达水平下降［18］。从以上结论来看，TK1、TPS、LDH 水平与NHL 的疾病恢复、患者预后情况存在一定联系，推测TK1、TPS、LDH 可作为判断NHL 患者化疗疗效、预后的新指标。

Kenzik 等［19］报道，在未缓解的白血病患者中，TK1 水平要显著高于部分缓解及完全缓解的患者，推测TK1 对评估血液系统疾病的治疗效果具有一定意义。本研究结果显示：缓解组TK1、TPS、LDH水平低于未缓解组，与Attarbaschi 等［20］报道结果一致。可见TK1、TPS、LDH 均对指导临床治疗方案有着重要意义，若NHL 患者在化疗治疗期间，TK1、TPS 及LDH 水平与化疗前比较无明显差异，可能是化疗方案疗效欠佳的提示，临床可对NHL 患者进一步检查，更换化疗方案。分析NHL 患者2 年预后，发现生存组NHL 患者TK1、TPS、LDH 水平低于死亡组，可以看出，三项指标的表达水平直观反映出NHL 患者的生存情况，与NHL 患者预后关系密切。

绘制ROC 曲线，TK1、TPS、LDH 三者联合检测灵敏度（0.968）、特异度（0.952）、AUC（0.988）均高于各指标单一检测，表明联合三项指标检测对评估NHL 患者预后死亡有着较高的灵敏度、特异度。由此可知，联合三项指标检测为判断NHL 患者预后提供了有效的参考依据。

综上所述，临床可通过联合TK1、TPS、LDH 检测，提高NHL 早期诊断率，三者可作为评估化疗治疗效果，判断患者预后的血清标志物。