同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平在冠心病早期和慢性心力衰竭患者中的差异分析

杨佳 吴倩芸

近年来,冠心病(coronary heart disease,CHD)发病率逐年升高,且趋于年轻化,严重威胁着大众的健康和生命安全。在冠心病早期,大部分患者尚未出现明显的心力衰竭表现,随着病程延长及病情进展会出现呼吸困难、活动耐力下降等症状,甚至引发不良心血管事件。动脉粥样硬化(atherosclerosis)在心脑血管疾病发生发展中扮演极其重要的角色。除吸烟、高龄、高血压、高血脂、糖尿病等众多常规危险因素之外,越来越多的研究开始转向关注同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)与动脉粥样硬化的相关性［1,2］。高同型半胱氨酸作为动脉粥样硬化的独立危险因素之一,可通过多种机制引起动脉粥样硬化,进一步参与心血管疾病和脑血管疾病的发生和发展全过程［1］。近年来,高同型半胱氨酸血症已成为心血管疾病的危险因素,越来越多的证据支持这一点［3］。目前,较为公认的高同型半胱氨酸导致心血管疾病的机制包括：①刺激血管平滑肌细胞增殖；②促进形成氧自由基,加强低密度脂蛋白的氧化,影响一氧化氮合成；③内皮功能障碍,动物实验证实,同型半胱氨酸升高可导致内皮细胞损伤。在临床上,慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一种晚期状态,发生于各种心血管疾病基础之上。心力衰竭发生发展过程中身体表现出一系列变化：血流动力学紊乱、神经递质过度被激活及心肌能量代谢变化等。已有相关研究报道称,慢性心力衰竭患者普遍缺乏维生素B1、维生素B6和叶酸(folic acid,FA)等微量元素［4］。本研究旨在对比冠心病早期(尚未出现慢性心力衰竭)和慢性心力衰竭(非冠心病引起)患者中同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平是否存在差异,进一步探讨是否应该在慢性心力衰竭患者中常规检测同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12,以及在心力衰竭标准治疗之外有无补充叶酸和维生素B12的必要性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年1 月～2021 年1 月入住昆山市第一人民医院心血管内科,按照世界卫生组织(WHO)标准,选择冠心病早期,尚未出现慢性心力衰竭症状,排除严重肝肾功能、脑卒中、恶性肿瘤、急性感染性疾病的28 例患者作为冠心病早期组,男17 例,女11 例；平均年龄(66.1±11.5)岁。按照中华医学会心血管分会推荐的慢性心力衰竭临床评定标准［5］,选择同期由非冠心病引起的慢性心力衰竭,排除脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、急性感染性疾病、肾功能异常、甲状腺功能异常的患者26 例作为慢性心力衰竭组,男11 例,女15 例；平均年龄(67.4±16.3)岁。选择同期非冠心病、非慢性心力衰竭健康体检者20 例作为对照组,男12 例,女8 例；平均年龄(65.4±9.0)岁。三组年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。具有可比性。见表1。

表1 三组一般资料比较(n,±s)

表1 三组一般资料比较(n,±s)

注：三组比较,P＞0.05

1.2 方法 入院时采集三组研究对象的一般资料并详细询问其病史；抽取被检者清晨空腹10 h 外周静脉血5 ml 并送至检验科检测,室温下放置30～60 min,3000 r/min 离心处理10 min,分离血清后置于-20℃保存。应用酶联免疫吸附法检测血清同型半胱氨酸水平,化学发光免疫分析法测定叶酸水平,微粒子酶免疫分析法检测维生素B12水平。检测试剂盒由北京百奥泰康生物技术股份有限公司提供,仪器选择贝克曼生产的AU5800 全自动生化分析仪、雅培公司生产的I2000-SR全自动化学发光免疫分析仪。严格按照仪器和试剂说明书进行操作。

1.3 观察指标 比较三组同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平。同型半胱氨酸参考值0～20 μmol/L,叶酸参考值＞3.0 ng/ml,维生素B12参考值180～914 pg/ml。

1.4 统计学方法 采用SPSS27.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,多组间比较采用方差分析,组内两两比较采用LSD 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

三组同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。冠心病早期组、慢性心力衰竭组患者同型半胱氨酸水平均明显高于对照组,叶酸、维生素B12水平均明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。冠心病早期组和慢性心力衰竭组患者同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12 水平比较(±s)

表2 三组同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12 水平比较(±s)

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

同型半胱氨酸是体内一种含有二硫键的含硫氨基酸,可由人体合成,是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物,它本身不参与蛋白质的合成,但具有维持蛋白质构型的作用。胱氨酸(cystine)可以在人体内由蛋氨酸转化而来,也可以从饮食中获得。胱氨酸在人体内先被还原,导致二硫键发生断裂,最终形成两个半胱氨酸(cysteine),所以被称为同型半胱氨酸。如果同型半胱氨酸含量超过正常范围,会在体内产生一系列危害,如诱发氧化应激,促进内皮细胞功能紊乱,激活单核细胞的炎症信号,导致动脉硬化。近年来,国内外众多学者认为,同型半胱氨酸升高已成为动脉粥样硬化的独立危险因素,引起广大临床工作者的重视。Meta 分析发现,血浆同型半胱氨酸≥5 μmol/L,使冠心病的风险增加15%～25%［6］。Cui 等［7］共调查17682 例有心血管风险的老年高血压患者,结果显示,高同型半胱氨酸与脑中风具有独立相关性。

同型半胱氨酸的正常参考值范围随不同的检测方法和种族群体而存在一定差异。一般来说,正常空腹血浆总同型半胱氨酸水平为5～15 μmol/L,＞10 μmol/L为临床异常。

蛋氨酸代谢紊乱是遗传和环境营养因素的综合结果。环境营养因素是指,作为同型半胱氨酸代谢过程中的重要因素,缺乏维生素B6、维生素B12、叶酸等代谢辅助因子可导致血液中同型半胱氨酸的增加。许多研究证实,冠心病患者的血浆同型半胱氨酸水平增加,血清叶酸、维生素B6和维生素B12水平下降［8］。叶酸和维生素B12是同型半胱氨酸代谢过程中的两个重要因素,同型半胱氨酸水平的增加可能同时反映出叶酸和维生素B12水平的下降［9］。

同型半胱氨酸在体内的主要代谢途径：在蛋氨酸合成酶的作用下,约50%的同型半胱氨酸被重新甲基化并重新合成为蛋氨酸,其中维生素B12为辅酶。在叶酸还原酶和胱硫醚β 缩合酶的作用下形成半胱氨酸,其中以维生素B6为辅酶。当维生素B6、维生素B12和叶酸在体内缺乏时,同型半胱氨酸不能转化为蛋氨酸,导致血浆浓度增加［3,10］。

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学过载、炎症和其他任何原因造成的心肌损伤,导致心肌结构和功能的改变,使心室泵血或充盈功能不佳。临床主要表现为呼吸困难、疲劳、运动量减低和体液潴留。慢性心力衰竭是指持续的心力衰竭状态,原因很多,除冠心病引起的缺血性心肌病外,还有心肌炎、扩张型心肌病、高血压引起的心肌损害、心脏瓣膜病、肥厚型心肌病等,这些疾病引起的各种心肌病状态可表现为慢性心力衰竭。越来越多的学者关注慢性心力衰竭患者的微量元素缺乏问题,大量临床研究证明,慢性心力衰竭患者存在维生素B1、维生素B6、叶酸等微量营养素的缺乏。

本研究结果显示,冠心病早期组、慢性心力衰竭组患者的同型半胱氨酸水平均明显高于对照组,而叶酸、维生素B12水平则明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。慢性心力衰竭患者体内存在叶酸、维生素B12缺乏现象,在叶酸、维生素B12缺乏的情况下,同型半胱氨酸水平增高。冠心病早期组和慢性心力衰竭组患者的同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明即使不存在动脉粥样硬化危险因素,慢性心力衰竭患者也存在高同型半胱氨酸,低叶酸、维生素B12的风险。

分析慢性心力衰竭患者叶酸和维生素B12缺乏的原因,考虑如下：①慢性心力衰竭患者需要长期使用利尿剂,这对身体营养状况有决定性的影响。保钾利尿剂可增加对尿液中钠、钙、锌和叶酸的清除。林曙光［11］研究发现,氨苯蝶啶完全抑制小鼠空肠中叶酸的吸收。②慢性心力衰竭患者饮食减少,行动不便,户外活动减少,身体机能下降均可能导致体内微量元素和营养物质的缺乏和不平衡。

鞠德仁等［12］发现,口服叶酸和维生素B12可以明显降低脑卒中的复发率,以80 例脑卒中患者为对象,研究补充叶酸和维生素B12的结果。国外一项多中心大样本、双盲、随机对照实验证实,长期补充叶酸和维生素B12、B6可有效降低同型半胱氨酸水平,预防和延缓脑血管病的发生［13］。相关研究分析显示,联合应用叶酸、维生素B6和维生素B12可以降低心血管疾病或高风险患者的同型半胱氨酸水平,但并不能降低心血管疾病的风险,叶酸、维生素B6和维生素B12的联合应用不建议作为心血管疾病的二级预防措施［3］。也有相关临床研究证实了大剂量B 族维生素对67 岁以上人群预防心血管疾病的益处［14-16］。每日补充0.8 mg 叶酸可以最大程度地降低同型半胱氨酸水平,但当每日剂量超过1 mg 时无明显的剂量效应关系［13,17］。外源性叶酸补充是否真的能降低同型半胱氨酸水平或延缓动脉粥样硬化的发生,还需要大量流行病学研究和临床试验的进一步证实［18-20］。

综上所述,高同型半胱氨酸、低叶酸和维生素B12水平在冠心病和慢性心力衰竭患者中起着重要作用,建议临床常规检测。对于慢性心力衰竭患者,尤其是长期使用利尿剂的患者,原则上更应注意叶酸、维生素B12等微量营养素的补充,但目前尚无定论。由于本研究的样本量有限,还有待进一步的大样本、多中心的循证医学研究来证实。