干扰素泡腾片、雌三醇乳膏联合乳杆菌活菌治疗绝经后宫颈高危人乳头瘤病毒感染的临床研究

王 莉,李俊强,马多娜,许鑫玥,杨 鸿,胡辉权

(1.成都市第三人民医院妇科,四川 成都 610031;2.四川锦欣妇女儿童医院妇科,四川 成都 610011;3.四川省南充市中心医院妇科,四川 南充 637000)

子宫颈癌(cervix carcinoma,CC)是发病率最高的女性生殖道肿瘤,严重威胁女性健康[1]。而CC的发生与持续性高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染密切相关[2～4]。干扰素是治疗HR-HPV感染的常用药物,单用干扰素,HR-HPV的清除率在65%～78%[5]。寻找有效的联合治疗方式,提高HR-HPV清除率一直是妇产科临床研究的热点。研究证实良好的阴道微生态是维持生殖道健康的重要前提,阴道微生态失衡将影响HR-HPV的清除率,而阴道微生态平稳的维持主要依赖于乳杆菌的数目及功能[6～9]。绝经后雌激素水平下降,阴道上皮及乳杆菌增殖减慢,阴道酸性环境被破坏,防御能力下降,更易感染HPV,或感染后清除较慢易形成持续感染[10～12]。因此,纠正绝经后女性的阴道微生态失衡对于提高HR-HPV清除率具有重要意义,但目前研究的治疗方案主要为局部使用雌激素联合干扰素,而无局部补充雌激素联合乳杆菌活菌配伍干扰素治疗绝经后宫颈HR-HPV感染的报道[13,14]。本研究选取绝经后宫颈HR-HPV感染,液基细胞学正常的患者,同时使用干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合治疗,分析其治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取成都市第三人民医院、四川锦欣妇女儿童医院及南充市中心医院2021年6月至2022年6月就诊的240例绝经后宫颈HR-HPV感染患者。纳入标准:①已绝经;②HPV分型检测至少感染一种HR-HPV;③同时期进行宫颈液基细胞学检查,结果为正常;④依从性好,能配合完成临床实验。排除标准:①存在如血栓等使用雌激素禁忌;②对干扰素和(或)雌三醇乳膏者;③存在精神疾病不能配合者;④存在生殖道肿瘤;⑤合并严重糖尿病、高血压。按照随机数字表法分为对照组和研究组各120例,其中对照组失访1例。两组年龄、绝经时间、BMI及感染HR-HPV亚型数量所占比例比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。研究经成都市第三人民医院伦理委员会审查批准(编号:伦-2021-012),患者及家属知情同意并签署同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法对照组:人干扰素α-2b阴道泡腾片(生产厂家:北京凯因科技股份有限公司,国药准字S20120019)。睡前清洗外阴及双手,使用投药器将药片推入阴道后穹隆,qod,每次1片,每月使用20天为一疗程;雌三醇乳膏(生产厂家:Organon (Ireland) Ltd,国药准字H20090091)0.5 g/次,biw。研究组在对照组基础上,再经阴道给予乳杆菌活菌胶囊(生产厂家:内蒙古双奇药业有限公司,国药准字S20030005)0.25 g/次,qod,用药与干扰素间隔,每月使用20天为一疗程。两组使用干扰素泡腾片疗程均为三个月。干扰素泡腾片治疗结束后,对照组继续使用雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw);研究组继续使用阴道用乳杆菌活菌胶囊(0.25 g/次,qd,每月10天)及雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw),使用三个月,总共疗程6个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效判定[15]分为治愈:治疗前感染的HR-HPV全部转阴;有效:治疗前感染的HR-HPV部分转阴;无效:治疗前感染的HR-HPV未转阴或增加感染其他HR-HPV亚型。总有效率=治愈率+有效率。

1.3.2阴道微生态指标[16]①菌群密集度正常比例:以单个视野内细菌数判定,Ⅰ 级为1～10个,Ⅱ 级为10～100个,Ⅲ 级为100～1000个,Ⅳ 级为>1000个,其中以Ⅱ～Ⅲ级为正常,计算菌群密集度正常的患者占各组总例数的比例。②菌群多样性正常比例:以单个视野内细菌种类数量判定,Ⅰ级为1～3种,Ⅱ 级为4～6种,Ⅲ 级为7～9种,Ⅳ 级为≥10种,Ⅱ～Ⅲ级为正常,计算菌群多样性为Ⅱ～Ⅲ级的患者占各组总例数的比例。③乳杆菌数目≥3+所占比例:以单个视野内乳杆菌数目判定,+为1～10个,2+为10～100个,3+为100～1000个,4+为>1000个,计算乳杆菌数≥3+患者占各组总例数的比例。④阴道pH值正常比例:采用精密酸碱度试纸测得,pH值为3.8～4.5视为正常,计算pH值在正常范围内患者占各组总例数的比例。⑤过氧化氢、白细胞酯酶阴性比例:检测阴道分泌物中此两项指标是否为阴性,并计算结果为阴性的患者占各组总例数的比例。

1.3.3子宫内膜厚度 治疗前后分别采用阴道妇科超声测量子宫内膜厚度,子宫内膜厚度小于5 mm为正常。

1.3.4不良反应 包括但不限于外阴阴道红肿、局部灼烧感、分泌物增多、阴道出血、外阴瘙痒、阴道刺痛等,计算发生不良反应患者占各组总例数的比例。

1.4 统计学方法应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计数资料以百分比(%)表示,比较采用χ2检验;计量资料以均数±标准差,当方差齐时采用t检验,方差不齐时采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较研究组治愈率、总有效率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 治疗前后两组阴道微生态指标比较治疗前,两组的阴道微生态指标差异无统计学意义 (P>0.05);治疗后,两组阴道微生态指标正常比例均较治疗前增加(P<0.05),且研究组阴道微生态指标正常比例明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组阴道微生态指标比较 [n(%)]

2.3 治疗前后两组子宫内膜厚度比较两组治疗前后子宫内膜厚度比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后子宫内膜厚度比较 (mm)

2.4 两组不良反应比较研究组共12例(10.00%)发生不良反应,分别为外阴红肿3例,局部灼烧感3例,分泌物增多4例,阴道出血1例,外阴瘙痒1例;对照组共10例(8.40%)发生不良反应,分别为外阴红肿4例,局部灼烧感2例,分泌物增多2例,外阴瘙痒1例,阴道刺痛1例。两组不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

研究表明阴道微生态失衡与HPV感染存在相关性,其中乳杆菌数目的减少,厌氧菌过度生长将会增加HPV感染及宫颈病变的发生[17,18]。乳杆菌可通过代谢,产生乳酸,维持阴道酸性环境,抑制其他微生物生长[19];还可通过产生具有广谱杀菌性质的过氧化氢及羟基自由基,诱发微生物的蛋白质及膜脂质氧化和DNA裂解,发挥抑菌作用[20];还能分泌细菌素,作用于微生物细胞膜,抑制氨基酸、离子等小分子物质的运输与释放[21]。而对于HPV,乳杆菌产生的酸性环境可直接抑制HPV的生长,刺激T细胞增殖和分化,促进有益免疫应答,同时增加B淋巴细胞增殖,提高HPV的清除率[17]。因此,维持乳杆菌作为阴道微生态的优势菌群,对恢复阴道微生态平衡、清除HPV感染具有重要意义。

绝经后卵巢功能退化,雌激素分泌降低,细胞糖原含量减少,阴道微生物群分布及成分发生变化,厌氧菌数量增加,乳杆菌数量显著减少[22]。局部抵抗力减弱,病原体易在阴道内定植,阴道炎症及HPV感染发生率增加。局部补充雌激素有利于恢复阴道内乳杆菌水平,对恢复阴道微生态具有一定意义[20]。在一项前瞻性随机对照试验中,刘华等[23]纳入98例绝经后HPV感染患者,各组49例,观察组在对照组基础上经阴道给予普罗雌烯胶囊(1粒/天),给药3个月,发现观察组HPV清除率明显高于对照组。Palma等[24]研究结果表明,阴道用乳杆菌活菌联合干扰素具有良好的协同作用,HPV清除效果更好。本研究中,研究组将干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合应用,研究组的治愈率、总有效率更高,阴道微生态指标正常比例更高,说明干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌具有协同作用,治疗绝经后宫颈HR-HPV感染更为有效,并能改善绝经后阴道微生态状况。

文献报道局部应用雌激素不会产生全身效应,虽然雌激素在阴道给药后会被少量吸收,但根据其药物代谢动力学特性,血清中雌激素浓度所产生的不良反应风险可忽略不计,雌三醇乳膏有效成分为天然雌激素,也含具有抗菌消毒作用的苯甲酸,其乳剂状态可缓解阴道局部灼热感[25]。局部应用雌三醇乳膏的不良反应限于局部瘙痒、灼烧感、阴道出血、分泌物增多,这些不良反应持续时间较短,发生率与用量过高相关[26]。干扰素不良反应与其诱导细胞产生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等有关,也与使用剂量及给药途径相关,常见的有发热、肌肉酸痛等流感样症状,腹泻、呕吐等胃肠道症状,在停药后自行恢复,临床上治疗HPV以局部阴道用药为主,全身不良反应少见[5]。目前暂无阴道用乳杆菌活菌不良反应的报道。本研究中,两组治疗前后子宫内膜厚度及不良反应发生率比较,差异无统计学意义,提示研究组治疗方案具有良好的安全性。

综上,干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合应用,在治疗绝经后宫颈HR-HPV感染中疗效确切,提高HPV清除率,显著改善绝经后阴道微生态状况,安全性良好。