原发性肝细胞癌患者术后认知功能障碍预警模型的构建及验证

符琼燕 翁杰 陈叶丹 王海艳

在我国，原发性肝细胞癌是癌症相关死亡的第3 大原因[1-2]。肝癌根治术是原发性肝细胞癌的主要治疗策略[3]。根据临床报道，约25%的肝癌根治术后患者会出现术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）[4]，导致其生活质量下降[5]。POCD 是指术后产生的定向、注意力、知觉、意识和判断力障碍，通常发生在术后1～7 天[6]。POCD 的确切病因尚不清楚，其潜在生物学基础被认为是中枢神经系统的胆碱能衰竭，而且其症状群集和阿尔茨海默病相似。POCD导致患者住院时间延长、经济负担增加、健康相关生活质量降低、术后恢复不佳[4]。因此，有必要研制早期识别POCD 高风险患者的工具，帮助及时预防、早期诊断和处理围手术期潜在危险因素[6]。而POCD诊断流程复杂，缺乏特异性症状，具有主观可变性和众多危险因素，目前还缺乏有效预警POCD 的模型。本研究旨在基于POCD 危险因素构建早期预警模型，为完善原发性肝细胞癌患者围手术期治疗策略提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法选取海南省海口市某三级甲等医院2019 年1 月至2021 年1 月期间行肝癌根治术治疗的原发性肝细胞癌患者为研究对象进行前瞻性研究。纳入标准：①年龄＞18 岁；②经病理学、组织学诊断，确诊为原发性肝细胞癌且符合基于全身麻醉的原发性肝细胞癌根治术适应证[7]；③美国麻醉师学会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅱ、Ⅲ级；④具有良好的中文读写能力；⑤患者对本研究知情，同意参与本研究。排除标准：①入院时，改良的迷你精神状态检查（Modified Mini Mental State Examination，MMSE）评分＜24 分；②有神经系统疾病或精神病、痴呆和谵妄史；③有重大手术史，或近期发生过脑血管意外；④合并其他部位恶性肿瘤；⑤临床资料缺失。使用内部数据集进行模型验证，最终纳入原发性肝细胞癌患者211 例，超过依据样本量估算公式测得的结果，即210 例。本研究获得海南医学院第一附属医院伦理委员会批准通过，批准编号：HNGCP2021-135。

1.2 方法

1.2.1 数据收集

根据研究目的查阅相关文献并结合临床经验，纳入可能与POCD有关的社会人口学变量和疾病相关变量。①基本资料：年龄、性别、BMI、受教育程度、肝硬化情况、吸烟史、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）、MMSE 评分、ASA 分 级；②肿瘤相关数据：肿瘤最大直径、肿瘤数目、肿瘤分期；③手术相关数据：手术时间、麻醉时间、术中出血量；④术前血液检查指标：血红蛋白（Hb）、白蛋白（Albumin，Alb）、白细胞计数（WBC）、红细胞比容（Hematocrit，Hct）、肌酐（Creatinine，Cr）、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、C-反 应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）。

1.2.2 POCD 诊断及神经心理学测验

课题组成员均接受神经心理学测试的培训，主要包括测试项目的操作和流程，直至能独立完成POCD的诊断。POCD 通常发生在术后1～7 天，因此，许多学者将术后7 天作为诊断POCD 的时间点[4-6]。本研究在术前1 天（基线）和术后7 天进行神经心理学测验。具体测试包括：韦氏记忆量表的心理控制和数字广度（向前和向后）子测验、韦氏记忆量表的视觉保持和配对关联言语学习子测验、韦克斯勒成人智力量表修订版的数字符号子测验、霍尔斯特德-赖坦追踪测验（A 部分）和槽钉板试验（有利和不利手）。所有分值相加为总分。为了量化实践效果，将基线得分与术后7 天测试得分进行比较，以获得对照受试者的平均分及其标准差（SDs）。对照受试者是来源于具有相同纳入和排除标准的患者的家庭成员或朋友。其年龄和受教育程度与患者相当，但没有接受过任何手术。在同一时间间隔用神经心理学测验评估他们的认知能力。对患者来说，将基线得分与术后7 天测试得分进行比较，减去对照受试者平均分，然后将结果除以对照受试者得分的标准差（SDs），得到每次测试的Z 评分。然后对每个患者所有测试的Z 评分进行汇总，并除以对照受试者Z 评分总和的SDs，得出一个整体Z 评分。当测试中2 个或2 个以上的Z 评分或整体Z 评分为-1.96 或更低时，患者被定义为POCD。根据POCD 是否发生，将患者分为POCD 组与非POCD 组。

1.3 列线图模型构建及验证

用多因素Logistic 回归模型分析POCD 发生的独立影响因素。将独立影响因素作为列线图模型预测因子并采用R 语言中“rms”包构建。基于内部数据集，采用Bootstrapping 法（1 000 次重复）进行偏差校准并绘制校准曲线。采用决策曲线分析评估列线图模型的临床净收益。决策曲线分析法是用来帮助确定高风险患者并对其进行干预，而避免对低风险患者干预（避免过度医疗），即评价患者临床获益程度的一种评估方法。

1.4 统计学方法

采 用SPSS 22.0 和R 4.0.2 统计学软件处理数据。计数资料用频数、构成比、率表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以表示，采用独立样本t检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 POCD 与非POCD 患者临床资料的比较

最终纳入原发性肝细胞癌患者211 例，均获得有效的样本采集结果，无脱落及中途退出的患者。共47 例患者（22.3%）被诊断为POCD。POCD患者的年龄、受教育程度（高中及以下）比例、CCI、ASA 分级为Ⅲ级的比例、手术时间、麻醉时间、CRP、TNF-α及NLR 大于/高于/长于非POCD 患者（P＜0.05），Alb 浓度低于非POCD 患者（P＜0.05），见表1。

2.2 POCD 的单因素差异变量的ROC 曲线分析

为更好地研究单因素差异变量及绘制预警模型，先根据ROC 曲线中的最佳截断值将其转为二分类变量，再进行多因素分析。年龄、CCI、手术时间、麻醉时间、Alb、CRP、TNF-α、NLR 的曲线下面积（Area Under Curve，AUC）及最佳截断值见图1 及表2。

2.3 原发性肝细胞癌患者POCD发生风险的Logistic 回归模型分析

年龄（＞66 岁）、ASA 分级（Ⅲ级）、麻醉时间（＞270 min）、NLR（＞2.68）及TNF-α（＞9.87 nmol/L）是原发性肝细胞癌患者发生POCD的独立危险因素（P＜0.05），各变量赋值方法见表3，分析结果见表4。

2.4 原发性肝细胞癌患者POCD发生风险的预警模型构建及效能评估

将年龄、ASA 分级、麻醉时间、TNF-α及NLR 作为预测原发性肝细胞癌患者POCD 发生风险的列线图模型预测指标，见图2。内部数据集验证结果显示，列线图模型预测C指数为0.735，95%CI 为（0.704，0.847），见图3。

2.5 列线图模型临床净收益分析

采用决策曲线分析来评估列线图模型临床净收益。当列线图模型预测原发性肝细胞癌患者发生POCD 的风险阈值为＞0.16 时，提供显著附加临床净收益。此外，列线图模型的临床净收益高于年龄、ASA 分级、麻醉时间、TNF-α及NLR，见图4。

3 讨论

3.1 原发性肝细胞癌根治术患者POCD 发生率较高

本研究中原发性肝细胞癌根治术患者POCD 发生率为22.3%，高于Han 等[8]报道的术后7 天POCD发生率，即17.02%，低于Xie 等[9]学者报道的术后7 天POCD 发生率，即28.5%，与Zhang 等[10]学者的研究结果相似，即24.4%。POCD经常会产生许多不良临床后果，目前仍未被充分认识，且没有有效预防策略。而POCD 的最佳管理策略是预防[6]。制定临床预防策略主要依靠患者、手术和麻醉3 个方面相关因素，需要患者、外科医生、麻醉师和护士之间的密切合作。

3.2 原发性肝细胞癌根治术患者POCD 是多因素综合作用的结果

本研究纳入原发性肝细胞癌患者术前及术中的临床资料，证实年龄＞66 岁、ASA 分级为Ⅲ级、麻醉时间＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 会增加原发性肝细胞癌患者的POCD 发生风险。研究结果显示，年龄越大的原发性肝细胞癌手术患者的POCD发生风险越高[11-12]，与本研究结果一致。衰老引起大脑退行性变化，导致患者精神错乱[13]，尤其是在遭遇重大创伤和（或）经历手术的情况下，这类群体患者在术后更易出现POCD。年龄增加也与药物代谢能力降低有关，增加麻醉药物不良反应风险。超过80%的原发性肝细胞癌患者与慢性乙型或丙型病毒性肝炎有关，具有更高的基础有害炎症水平[14]，而炎症水平升高对认知能力（包括注意力、记忆和执行功能）有着明显的负面影响[15]。此外，手术和麻醉刺激会激活炎症细胞和介质，如细胞因子、肿瘤坏死因子、IL-6 和IL-10[16]，相关物质被释放到全身循环中，直接影响中枢神经系统，导致神经炎症[17]。损伤相关的分子模式和细胞因子会引发对手术刺激的反应，从而导致神经炎症、认知功能下降[18]。王灿灿等[19]发现，降低原发性肝细胞癌患者术后TNF-α 水平可以明显降低POCD发生风险，与本研究结果相似。此外，中性粒细胞和淋巴细胞是急性炎症的主要贡献者。原发性肝细胞癌患者免疫系统被非特异性激活[20]，增加了中性粒细胞计数并减少了淋巴细胞计数，释放了活性氧、髓过氧化物酶和蛋白水解酶，从而破坏血脑屏障并损坏大脑[21]。另外，麻醉时间＞270 min 会增加POCD 发生风险。麻醉时间延长反映手术时间长，麻醉药物使用量增加。上述这些因素会增加POCD 发生风险[22]。与Zhang 等[23]的研究结果类似，麻醉时间＞180 min 的癌症患者POCD发生风险明显更高。此外，ASA 分级为Ⅲ级的患者POCD 发生风险高，这与身体健康状况受损和多项基础疾病有关[24]。

3.3 列线图模型可以预测原发性肝细胞癌根治术患者发生POCD 的风险

列线图模型是基于多因素分析，综合多种预测指标，对某一事件发生概率进行个体化准确预测，以达到预警作用的模型。为了实现预警效应可视化，本研究将年龄、ASA分级、麻醉时间、TNF-α及NLR指标进行量化，构建预测原发性肝细胞癌患者POCD 发生风险的列线图模型。列线图模型的临床转化极为简单，根据每个变量的赋值分数来计算总分，可在模型中直接读出POCD 发生风险概率。内部数据集验证结果显示，列线图模型预测C指数为0.735，95%CI 为（0.704，0.847）。用决策曲线分析该列线图模型，当预测原发性肝细胞癌患者发生POCD 的风险阈值为＞0.16时，提供明显附加临床净收益；而列线图模型临床净收益均高于年龄、ASA 分级、麻醉时间、TNF-α及NLR。以上结果说明本次构建的列线图模型预测性能更优、更稳定。此外，预警模型中的量化指标在临床中均较易获得。本研究构建的预警模型可为临床预防原发性肝细胞癌根治术患者POCD 提供可行性策略，需要患者、外科医生、麻醉师和护士协同合作，多学科联合诊疗。目前，POCD 临床诊疗尚缺乏标准流程，而参考谵妄管理专家共识[25]，在谵妄管理中加入护士角色，可将谵妄评估准确性由56%提升至95%。由此可见，在POCD 预防中，护士可起到关键作用。根据本团队临床早期收集数据的经验，手术室护士起到了关键作用，可利用护士术前和术后访视记录实施POCD 发生风险评估，之后将预测结果告知经治医生，再联合临床药师参与POCD 的临床管理。建议未来在临床中推广神经心理学测试和POCD 诊断，继续完善预测模型。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性。本研究纳入患者的数量有限，构建预警模型尚未通过外部数据集验证。此外，意识恢复时间、血糖、麻醉药物使用种类及用药剂量等自变量未被纳入本研究。因此，后续研究将持续增加相关变量，以期提高预警模型的准确性。另外，在POCD诊断中，对照组中可能存在认知功能障碍人群，会对诊断结果造成一定误差。最后，由于本研究为一项单中心研究，所以研制的预警模型能否在院外推广，尚需要进一步验证。

4 小结

本研究证实，年龄＞66 岁、ASA分级为Ⅲ级、麻醉时间＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 的原发性肝细胞癌根治术患者的POCD 发生风险更高。因此，医护人员要重点关注有上述临床特征患者。基于这些变量构建的预警模型可以有效预测原发性肝细胞癌根治术患者POCD 发生风险，为医护人员制定POCD 干预策略提供参考。