左心室射血分数降低的阵发性心房颤动患者冷冻球囊消融术后复发危险因素分析

李晓刚，于颖慧，李小伟，张璐，何健

在我国随着社会人口老龄化进程的不断推进，心房颤动（房颤，AF）的发病率呈逐年增加趋势，已成为严重威胁我国人民健康的疾病之一[1,2]。其与心力衰竭（心衰）常通过错综复杂的共同危险因素联系起来，如高龄、高血压和结构性心脏病等，当房颤和心衰并存时，患者预后更差，房颤消融术后复发率较高。因此，对于射血分数降低的心衰患者并存阵发性房颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）的管理仍是临床上的一个挑战。尽管针对降低卒中风险的治疗和心衰的药物治疗可能改善房颤患者的预后，但存在室率和节律的药物控制治疗成功率不确切、耐受性差、不良反应多等缺点。

近十余年来，国内外各相关大规模临床研究及治疗指南已证实经导管射频消融治疗房颤在维持窦性心律和改善生活质量等方面优于一般抗心律失常药物治疗[3]，但术后房颤复发率为30%左右。冷冻球囊消融术（CBA）作为近几年来房颤新的消融能源，与传统射频消融（热消融）相比，因其具有手术时间短、复发率低、并发症少、可用于高龄（＞75岁）及伴有心衰患者等优势，在国内外广泛应用于临床。有研究显示，CBA可提高房颤合并射血分数降低的心衰患者的心功能、生存率及生活质量，同时减低此类患者的再住院率[4]。因此，对于射血分数降低的PAF患者，节律控制的策略正逐渐由抗心律失常药物治疗向冷冻球囊消融转变[5]。目前对于影响CBA术后复发的因素研究报道较少[6]，综上所述，本研究通过分析左心室射血分数（LVEF）降低的PAF患者行CBA后复发危险因素，以期降低术后复发的风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选择2017年6月～2019年6月于秦皇岛市第一医院接受CBA、LVEF降低的PAF患者104例作为研究对象，其中男性58例，女性46例，年龄60～85（72.42±7.63）岁。纳入标准：①符合PAF的诊断标准[7]；②年龄＞60岁；③LVEF≤40.00%；④接受CBA治疗的患者。排除标准：①瓣膜性心脏病导致的PAF者；②对抗凝药物过敏或不耐受者；③患有重度房室传导阻滞者；④严重肝肾功能障碍者。根据患者术后复发情况分为复发组和未复发组。

1.2 方法

1.2.1 手术所有患者选择可调弯鞘管（FleXcath，Medtronic，美国）、28 mm冷冻球囊导管（ArcticFront，Medtronic，美国）及环形标测电极（Achieve电极，直径15 mm或20 mm，Medtronic，美国）。首先通过Achieve电极寻找肺静脉口，在肺静脉口部标测及记录肺静脉电位（PVP）后，将充气的球囊沿Achieve电极将充气后的球囊顶至肺静脉口，注射造影剂评价肺静脉口封堵情况。在冷冻消融实现肺静脉隔离后，适当旋转以调整球囊导管或调换肺静脉分支后，再追加一次冷冻消融。4根肺静脉常规消融顺序为左上、左下、右下、右上。

1.2.2 血液样本采集术前采集患者清晨空腹静脉血5 ml，置于促凝管分离血清置-80 ℃冰箱保存。使用全自动仪检测血尿酸（SUA），使用酶联免疫吸附（ELISA）测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.2.3 随访术后常规服用抗心律失常药物、华法林抗凝或新型口服抗凝制剂≥3个月，出院前复查心电图、24 h动态心电图。随访两年，出院后1个月进行首次随访，复查心电图及24 h动态心电图，如复查无特殊之后每3月随访1次，连续随访两年。术后房颤复发定义：消融3个月后发生房颤持续时间≥30 s。患者随访期间出现心悸等症状及时至门诊复查。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。对CBA术后复发的相关因素进行单因素和多因素分析，多因素分析采用Logistics回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料和临床资料的对比单因素分析结果显示，患者的体质指数（BMI）（P=0.004）、术后是否规律服用抗心律失常药物（P=0.045）、CHA2DS2-VASc评分（P=0.043）、高血压（P=0.028）、血尿酸水平（P=0.032）、hs-CRP水平（P=0.048）与术后复发相关；患者的年龄、性别、吸烟史、术后SDS评分、空腹血糖、血脂异常、左房内径、左室射血分数、血白细胞计数等因素与术后复发无明显相关性（P＞0.05），表1。

表1 两组患者一般资料和临床资料的单因素分析

2.2 两组患者术后复发的多因素Logistics回归分析各相关变量赋值相关表2。对单因素分析结果中影响术后复发的因素进行多因素Logistics回归分析，结果显示BMI（OR=1.365，95%CI：1.072～1.737，P=0.011）、CHA2DS2-VASc评分（OR=2.457，95%CI：1.079～5.597，P=0.032）、高血压（OR=1.652，95%CI：1.036～2.634，P=0.035）、血尿酸（OR=1.335，95%CI：1.053～1.692，P=0.017）、hs-CRP（OR=3.380，95%CI：1.213～9.422，P=0.020）是影响术后房颤复发的独立危险因素（表2～3）。

表2 多因素分析赋值表

3 讨论

房颤作为一种临床最常见的心律失常，因心房无序电活动而丧失有效收缩，引发心脏泵血功能下降心房附壁血栓形成及心脏神经传导系统退化，从而进展为心衰、缺血性脑卒中及心源性晕厥，成为近年来高致死率、高致残率的心血管疾病之一。在美国，2010年其患病率估算约270～610万，预计2030年将增至1210万[8]。在欧盟，55岁以上成年人的房颤患病率估算约2010年为880万，预计到2060年将增至1790万[9]。房颤的主要危害有脑卒中、血栓栓塞、心衰、心肌梗死、认知功能下降及痴呆等，其致残率及致死率亦呈逐年上升趋势，关于房颤管理导致的医疗费用及社会经济投入也在逐年增加，因此优化房颤治疗方案及管理、干预策略势在必行。近年来，国内外各种相关大规模临床研究及治疗指南已证实经导管射频消融治疗房颤在维持窦性心律和改善生活质量等方面，优于一般抗心律失常药物治疗，但术后房颤复发率在30%左右。经CBA为近年出现的新型消融方法，在最新欧洲《2020 ESC/EACTS心房颤动诊断与管理指南》中，作为PAF患者维持窦性心律的首选消融手术方案。冷冻消融是通过超细注射管将加压冷冻剂（液化一氧化二氮）输送到内球囊远端来实现，冷冻消融的机制为通过冷冻能源造成的低温引起靶点心肌细胞坏死，随着冷冻剂的冷却作用，组织接触的部位结冰，导致球囊粘附在组织上，在冷冻期间将其稳定在适当的位置[10]。在冷冻过程中和术后阶段（冷冻、解冻、出血和反应性炎症及替代性纤维化）均会发生细胞和组织的损伤[11]。与传统射频消融（热消融）相比，CBA术产生的肺静脉及前庭冷冻损伤带均匀而连续，实现肺静脉隔离（PVI）更为持久，然而CBA术后仍有复发的情况出现[6]。因此研究影响CBA术后复发的危险因素意义重要，以期避免术后复发的出现。

表3 影响术后复发的多因素Logistics回归分析

本研究中单因素分析结果显示，患者的（BMI）、术后是否规律服用抗心律失常药物、CHA2DS2-VASc评分、高血压、血尿酸水平、hs-CRP水平与术后复发相关；多因素Logistics回归分析结果显示BMI（OR=1.365，95%CI：1.072～1.737，P=0.011）、CHA2DS2-VASc评分（OR=2.457，95%CI：1.079～5.597，P=0.032）、高血压（OR=1.652，95%CI：1.036～2.634，P=0.035）、血尿酸（OR=1.335，95%CI：1.053～1.692，P=0.017）、hs-CRP（OR=3.380，95%CI：1.213～9.422，P=0.020）是影响术后房颤复发的独立危险因素。BMI升高使术后房颤复发的风险增加，BMI升高的肥胖患者常伴有左心房增大或左室舒张期功能不全，心包的脂肪堆积也与房颤的术后复发存在联系[12,13]。有研究报道指出，心血管慢性病常与房颤并存，且合并高血压、糖尿病等可导致CBA术后患者房颤发病率明显增加[14]，本研究结果显示，既往存在高血压病史也将会增加CBA术后房颤复发的概率。此外合并两种及以上慢性病的患者CBA术后复发风险更高，有研究表明CHADS2评分多合并高血压、心衰、糖尿病及卒中史，房颤的复发率也相应增加[15]。而CHA2DS2-VASc评分是在CHADS2评分基础上优化的新评分系统，除了对房颤的血栓栓塞风险进行评估外，还可用于预测CBA术后房颤复发[16]。本研究结果显示，CHA2DS2-VASc评分≥2分是CBA术后房颤复发的独立危险因素。

同时，本研究结果发现血尿酸升高和hs-CRP也是CBA术后房颤复发的独立危险因素。血尿酸是由黄嘌呤氧化酶催化的嘌呤核苷酸的代谢产物，参与人体氧化应激反应[17]。有研究表明血尿酸是反映体内氧化应激的标志物，黄嘌呤氧化酶和尿酸的变化是氧化应激（尤其是心衰）的生物标志物，而且黄嘌呤氧化酶可能是一氧化氮的重要来源，可抑制活性氧的有害作用，高尿酸血症会增加心衰的风险[18]。另有荟萃分析显示血清尿酸超过5.0 mg/dl显著增加房颤的风险[19]。hs-CRP是作为一种敏感指标用于反映炎症状态，评估hs-CRP可能有助于更好地了解炎症与CBA术后房颤复发之间的潜在关联。有研究发现白介素-2（IL-2）和白介素-6（IL-6）水平升高与消融后复发性房颤显著相关[20,21]。另一项研究表明，IL-6通路可能影响房颤的复发[22]。上述研究表明慢性炎症可能具有致心律失常的作用。因此，hs-CRP升高是术后复发的危险因素，可用于CBA术后房颤复发的预测。

综上所述，本研究显示BMI较大、CHA2DS2-VASc评分较高、伴有高血压等这些临床特征是房颤患者术后复发风险高外，我们还发现血清生化指标中高血尿酸血症、hs-CRP升高也是影响射血分数降低的PAF术后复发的独立危险因素。但本研究的研究样本量较少，结果仍需进一步的大样本量临床研究证实。