生物标记物联合检测与HEART评分对急诊老年非ST段抬高型心肌梗死患者早期危险分层的效能*

闫博,邢绣荣,李思颉,王春源,王征

(首都医科大学宣武医院 急诊科,中国 北京 100053)

非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)多在急诊进行留院观察和预警分流[1]。美国心脏病学会联合美国心脏协会(American college of cardiology/American heart association,ACC/AHA)[2]和欧洲心脏病学会(European society of cardiology,ESC)[3]指南均强调根据NSTEMI患者的危险分层决定血运重建时机,医师可根据急诊胸痛(history,electrocardiogram,age,risk factors,troponin I,HEART)危险评分、急性冠状动脉事件全球注册(global registry of acute coronary events,GRACE)危险评分和急性心梗溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)危险评分评估病情,以便早期识别可获益于侵入性治疗策略的NSTEMI患者,急诊进行早期危险分层可避免不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的发生[4-5]。HEART评分于2008年由荷兰Six等[6]提出预警评估急诊胸痛患者,以病史可疑度、心电图、年龄、冠心病危险因素和肌钙蛋白作为评分标准并予赋值后进行危险分层[7]。一项急诊胸痛研究通过曲线下面积(area under the curve,AUC)证实,HEART(AUC=0.87)评分预测近期MACE的效能优于GRACE(AUC=0.73)和TIMI(AUC=0.86)评分[4]。多项急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)研究指出生物标记物联合检测可作为危险分层的重要手段[8-9],但部分研究针对住院患者[8-10],并非发病早期的急诊人群[11],且老年患者常被归入非侵入性治疗策略[12]。综合以上结论,医师在完成HEART评分前能否使用联合检测对急诊老年NSTEMI患者进行早期危险分层,则有待验证。本研究意旨通过对急诊老年NSTEMI患者的早期临床资料、首次检测指标和危险评分项目进行回顾性分析,探讨生物标记物联合检测和HEART评分对血运重建术前MACE的预测效能,为急诊预警评估和专科诊疗策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2019年6月—2021年12月急诊科首诊的251例ACS患者,剔除ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)89例、不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)72例,入选90例NSTEMI为研究对象。入选标准:年龄≥60岁,症状发作距首次检测时间≤6 h。诊断标准:符合2021年ACC/AHA胸痛评估诊断指南[2]和2020年ESC非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南[3]。入选病例均行冠脉CT和(或)冠脉造影确诊为NSTEMI。

1.2 研究方法

1.2.1分组 记录NSTEMI患者急诊科首次采血后至血运重建术前发生的MACE。MACE定义为反复或进行性胸痛经药物治疗无效、反复出现ECG ST-T缺血改变、急性心力衰竭、血流动力学不稳定或心源性休克、威胁生命的室性心律失常或心脏骤停、心源性死亡[2-3]。同一患者出现一项或多项事件时只记录为1例MACE,根据是否发生MACE分为事件组和非事件组。

1.2.2临床资料收集 记录入选NSTEMI患者的性别、年龄、心率、收缩压、舒张压、心电图(electrocardiogram,ECG)、既往史、家族史和个人史等,急诊入院立即采集静脉血5 mL检测肌红蛋白(myohemoglobin,Myo)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase-MB,CK-MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、N末端-B型脑钠肽前体(N-terminal proB type natriuretic peptide,NT-proBNP)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、超敏-C反应蛋白(hypersensitive-C reactive protein,hs-CRP)、血常规、凝血、生化检查等指标。Myo、CK-Mb和cTnⅠ使用FLEX免疫荧光分析仪AQT90,NT-proBNP使用三菱PATHFAST化学发光酶联免疫分析仪,hs-CRP使用万孚全自动免疫荧光分析仪FS-301,报告时间≤15 min;血常规五分类使用希森美康全自动血液分析仪XN350,报告时间≤10 min;凝血检查使用思塔高STA-Compact Max全自动血凝仪,报告时间≤30 min;生化检查使用日立Auto Analyzer 7600-210全自动生化分析仪,报告时间≤60 min。HEART评分标准[6]:病史可疑度、ECG、年龄、冠心病危险因素和cTnⅠ,HEART评分范围0～3分为低危组、4～6分为中危组、7～10分为高危组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

NSTEMI 90例,男性58例(64.44%),平均(72.10±8.32)岁,发病距首次检测时间3.5(2.0,4.5) h,院内MACE共33例(36.67%),其中反复或进行性胸痛经药物治疗无效25例、反复出现ECG ST-T段缺血改变19例、急性心力衰竭23例、血流动力学不稳定或心源性休克12例、威胁生命的室性心律失常或心脏骤停10例、心源性死亡8例。

2.2 临床资料、HEART评分和检测指标

事件组中冠心病史、高血压史、脑中风史、血运重建史、冠心病家族史占比,年龄、心率、Killip分级、HEART评分、HEART危险分层、Myo、CK-MB、NT-proBNP、白细胞、Fib、D-二聚体和hs-CRP均高于非事件组,钠离子低于非事件组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.3 危险因素的筛选和回归方程的建立

logistic回归多因素分析显示:NT-proBNP、Fib和hs-CRP是MACE的危险因素,见表2;建立联合检测回归方程并保存预测概率,NT-proBNP、Fib和hs-CRP被有效保留在回归方程,见表3。

表1 事件组与非事件组患者临床资料、HEART评分和检测指标比较Tab.1 Comparison of clinical data,HEART risk score,and detection indicators in event group and non-event group

表2 logistic回归多因素分析筛选发生MACE的危险因素Tab.2 logistic regression multivariate analysis screened out risk factors for MACE occurrence

表3 logistic回归多因素分析建立生物标记物联合检测的回归方程Tab.3 logistic regression multivariate analysis established regression equation of combined biomarkers detection

2.4 NT-proBNP、Fib、hs-CRP、联合检测回归方程、HEART评分、HEART危险分层和联合检测危险分层预测MACE的ROC曲线

NT-proBNP、Fib、hs-CRP、HEART评分、HEART危险分层、联合检测回归方程和联合检测危险分层的AUC分别与基线比较差异有统计学意义(P<0.001);联合检测危险分层的AUC与HEART危险分层比较,差异有统计学意义(P<0.05),与NT-proBNP、Fib、hs-CRP、HEART评分和联合检测回归方程比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。NT-proBNP、Fib、hs-CRP和联合检测回归方程(概率)预测NSTEMI患者MACE的ROC曲线见图1,AUC及其参数见表4。NT-proBNP、Fib和hs-CRP的Cutoff值分别为2 203 ng/L、4.36 g/L和14.20 mg/L;灵敏度分别为72.7%、78.8%和66.7%,特异性分别为86.0%、70.2%和89.5%。3种生物标记物联合检测危险分层(低危、中-低危、中-高危和高危),以及达到Cutoff值的阳性标记物总数0～3个时的MACE占比见图2。HEART评分、HEART危险分层和联合检测危险分层的ROC曲线见图3。

表4 各曲线下面积与基线和联合检测危险分层的比较Tab.4 Comparisons of AUCs with the baseline and the combined detection risk stratification

图1 NT-proBNP、Fib、hs-CRP和联合检测回归方程的ROC曲线Fig.1 ROC curves of NT-proBNP,Fib,hs-CRP and combined detection regression equation

注:(1)低危,阳性标记物总数0;(2)中-低危,阳性标记物总数1;(3)中-高危,阳性标记物总数2;(4)高危,阳性标记物总数3。图2 生物标记物联合检测危险分层中MACE占比Fig.2 Proportion of MACE in biomarkers combined detection risk stratification

图3 HEART评分、HEART危险分层和联合检测危险分层的ROC曲线Fig.3 ROC curves of HEART risk scores,HEART risk stratification,and combined detection risk stratification

3 讨论

NSTEMI病情发展及临床预后大相径庭[13],老年患者常因合并症多、出血风险高被归入非侵入性治疗策略[12],而发病早期又是确诊分型、病情评估和诊疗抉择的关键。故本研究针对急诊早期就诊的老年NSTEMI患者,发病距检测时间3.5(2.0,4.5) h,平均72.10±8.32岁,通过生物标记物联合检测预警再灌注治疗前的MACE,将其预测效能与HEART评分进行比较。

本研究的事件组中,生物标记物NT-proBNP、Fib和hs-CRP,HEART评分和HEART危险分层,以及评分项目中的年龄和危险因素(冠心病史、高血压史、脑中风史、血运重建史和冠心病家族史)占比,均高于非事件组,此结果与既往研究一致[4,14-17]。筛选MACE的危险因素时发现,NT-proBNP、Fib和hs-CRP不仅可以分别显示出预测性,而且可同时保留在联合检测回归方程,这一新的标记物组合不同于既往针对住院患者的临床研究[8-10]。这是由于本文探讨发病早期(≤6 h)检测结果,意旨避免发病距首次检测时长的差异而导致领先时间偏倚[18]。例如:cTnI于症状发作后3～12 h阳性率由3.5%逐渐达到100%[11],而本研究中的患者其发病距检测时长较短,部分患者就诊时cTnI尚未升高或升高不显著,故NSTEMI发病早期使用cTnI指标会对HEART评分及危险分层结果产生偏倚[11,21]。既往研究证实,血清学水平升高越早、越快的生物标记物越具有早期预警价值,其阳性率较高而特异性较低[4,11-18];NT-proBNP、Fib和hs-CRP具有早期预警价值且检测迅速,分别从心脏功能、凝血功能和炎症反应3方面反映NSTEMI病情发展[18]。

本研究证实NT-proBNP是MACE的危险因素,与既往研究一致[14-15]。病理基础为缺血区室壁运动减低、张力升高使心肌细胞RNA转录活跃促进BNP合成与释放[20]。本研究证实Fib是MACE的危险因素,结论同既往研究[16,21]一致。病理基础为肝细胞产生的Fib在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白参与血栓形成[22];Fib增加内皮素合成与释放刺激血管平滑肌细胞增值和迁移,其增加血管内皮细胞对单核细胞的趋化作用参与斑块内炎症反应致纤维帽稳定性降低,其抑制一氧化氮合酶活性使一氧化氮减少致冠脉痉挛,其结合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体促进血小板聚集[23-24]。本研究证实hs-CRP是MACE的危险因素。病理基础为CRP沉积于斑块泡沫细胞通过与脂蛋白结合激活补体经典途径,从而聚集和活化巨噬细胞释放炎症因子,炎症因子刺激动脉壁产生氧自由基导致血管内膜损伤、痉挛、斑块破裂,炎症因子同时诱导肝细胞合成更多CRP[8,17-18]。总之,NT-proBNP、Fib和hs-CRP对NSTEMI的发生、发展具有相关的病理生理学基础[18]。

本研究同时发现,单生物标记物NT-proBNP、Fib和hs-CRP,HEART评分和危险分层,以及联合检测回归方程和危险分层均可预测急诊老年NSTEMI患者再灌注前的MACE,但生物标记物联合检测危险分层较HEART危险分层预测效能更高。原因为HEART评分中,病史可疑度受到医师主观判断的影响;既往史、个人史和家族史等冠心病危险因素的采集又受到患者主诉可靠性的影响;体质量指数的计算则需要获得患者准确的身高和体质量;心肌酶则需要数小时或更长时间的动态监测。因此,在就诊较早的胸痛人群中使用HEART评分,上述原因会增加质控难度进而影响其预警效能。我们还发现,NT-proBNP、Fib和hs-CRP 3项指标的灵敏度与特异性联合互补后的预测效能有所提高,达到Cutoff值的生物标记物越多,即阳性标记物越多,危险分层越高,MACE发生率越高。因此,NT-proBNP、Fib和hs-CRP联合检测危险分层适用于急诊早期就诊的老年NSTEMI患者的预警评估。

综上所述,急诊早期NT-proBNP、Fib和hs-CRP联合检测危险分层可以高效、准确地预警老年NSTEMI患者血运重建术前的不良心血管事件,且预测效能高于HEART危险分层;联合检测危险分层中,低危者应继续留院观察,中-低危者应持续心电监护,中-高危者应积极收治住院,高危者应启动绿色通道。本研究可扩大样本进行大规模、多中心验证,实施不同干预措施进行随机对照试验。