老年髋部骨折患者术后谵妄风险预测模型的系统评价

叶磊，张爱琴，荣芸，夏广惠

（1.南京医科大学附属脑科医院a.重症医学科；b.护理部，江苏 南京 210029；2.东部战区总医院 烧伤整形科，江苏 南京 210002）

髋部骨折已成为老年人日益严峻的健康问题，其主要通过全髋关节置换、 内固定等髋关节手术治疗[1]。 老年患者因机体功能下降及代偿能力减弱，应对骨折、手术所产生的强烈应激反应能力下降，易引起严重的术后并发症[2]，术后谵妄（postoperative delirium,POD）就是其中之一[2-3]，其不仅会引起创伤后应激障碍、延长住院时间和延迟康复，还与术后死亡率呈正相关[4-5]。对于谵妄的管理重在预防，30%～40%的谵妄是可预防的[3-4]，因此，早期识别谵妄发生的高危人群，积极纠正可逆因素尤为重要。 目前，已有研究者开展了与老年髋部骨折术后谵妄危险因素相关研究，且基于危险因素开发了风险预测模型[2，6]，但尚未发现有研究对其进行系统评价， 各模型的质量仍不清楚。 因此，本研究系统性地分析、评价老年髋部骨折术后谵妄风险预测模型的研究， 为临床医护人员选择合适的风险预测模型预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、 维普中文科技期刊数据库（VIP）， 时限为建库2022 年5 月。 英文检索词为：hip fracture、Trochanteric Fractures、Intertrochanteric Fractures、Subtrochanteric Fractures、Fractures, Sub trochanteric、Postoperative delirium、prediction model、prognostic model、risk score、risk assessment、risk factor；中文检索词以：髋骨骨折、髋部骨折、术后谵妄、预测模型、风险评分、危险因素、影响因素、预测因子。 用主题词+自由词检索，检索时间限定为建库至2022 年5 月，语言限制为中文或英文。PubMed 数据库检索策略见图1。

图1 PubMed 数据库检索策略

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究对象:年龄≥60 岁的髋部骨折患者，包括股骨颈、股骨头、股骨转子间/下、股骨粗隆等骨折，需行髋关节置换术、内固定术等术式在内的髋关节手术；（2）研究内容：老年髋部骨折患者术后谵妄风险预测模型的开发和 （或）验证；（3）研究设计类型：病例对照研究、队列研究；（4）模型预测变量≥2 个。

1.2.2 文献排除标准 （1）只分析了危险因素，但未建立预测模型的研究；（2） 研究对象除髋部骨折外，还包括其他骨折的研究；（3）重复发表文献（主要与硕、博士毕业论文重复）；（4）关于预后模型的研究。

1.3 文献筛选与数据提取 由2 名研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若有分歧，则由第三方进行判断。首先阅读文题和摘要进行文献筛选，排除明显不相关的文献后，进一步全文阅读，确定最终纳入文献。提取资料主要包括：作者、发表年份、国家、研究设计类型、研究对象、建模方法及样本量、术后谵妄发生率、ROC 值、验模方法及样本量、预测因子名称。

1.4 纳入文献的偏倚风险评估 由2 名研究员按预测模型风险评估工具 （Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）对纳入文献的偏倚风险和适用性进行评价。 从研究对象、 预测因子、结果、统计分析4 个方面进行评价文章偏倚风险，适用性从研究对象、预测因子、结果3 个方面进行评价。

2 结果

2.1 文献筛选流程和结果 通过检索得到相关文献667 篇，经过查重、多次复筛后，最终纳入文献11[4，8-17]篇。 文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选的流程图

2.2 纳入文献的基本特征和偏倚风险评估 纳入研究的基本特征、偏倚风险与适用性评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征、偏倚风险与适用性评价

续表1

2.3 纳入模型的一般情况 纳入的11 个模型[4,8-17]均为近3 年开发，其中3 个[8-10]为国外开展，8 个[4,11-17]为国内开展。 研究设计类型方面，1 个研究为队列研究[9]，10 个研究为病例对照研究[4，8，10-17]，其中回顾性研究9 个[4,8-12，15-17]，前瞻性研究2 个[13-15]。 在谵妄评估（诊断）方面，6 个模型[4,8-10，12-13，15-17]采用ICU 意识模糊评估量表 （confusion assessment method for the ICU，CAM-ICU），3 个模型[11，14，17]采用《精神疾病诊断与统计手册 （第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5），1个模型[10]采用4 项谵妄快速诊断方案（the 4 “A”Test，4AT）评估。 各模型建模样本总量为186～8 871例，术后谵妄的总发生率范围为12.2%～39%，均采用了Logistic 回归法建立模型。

2.4 纳入模型的预测效能 11 个模型均报告ROC值，范围为0.67～0.94。 在模型验证方面，3 个模型[4,9，14]进行了外部验证，3 个模型[13,14，17]未进行模型验证，其余为内部验证[8，10,11-12,15-16]，内部验证的方法主要为随机分配法[8-9]，bootstrap 抽样法[11,14,16]和K 折检验法[16]。 7 个经过内部验证的模型ROC 范围为0.67-0.78[9-10,11-12,15-17]，3 个 经 过 外 部 验 证[4,9，14]的 模 型ROC值分别为0.836、0.77、0.915。 6 个模型[4,8,11,12-13,17]报告了Hosmer- Leme show 拟合优度检验的P 值。

2.5 纳入模型中的预测因子 11 个模型中包含了2～9 个预测因子， 进一步将其分为易感因素和促发因素两类。 最常见的易感因素为年龄，其次为ASA分级和认知功能储备减少（包括痴呆史、 认知障碍史）。 最常见的促发因素是术前等待（准备）时间、低蛋白血症（营养不良），其次为输血。

3 讨论

3.1 年龄、ASA 分级、认知功能储备减少是老年髋部骨折术后谵妄常见的易感因素 年龄是老年髋部骨折术后谵妄最常见的易感因素[8-9,12-17]，危险分界点为＞80 岁[8,10,12]，这可能和随着年龄的增长，神经功能退行性改变而引起的神经递质， 如乙酰胆碱合成功能障碍有关。研究表明，术后谵妄患者血浆和脑脊液中乙酰胆碱的浓度降低， 且老年患者胆碱递质的传递功能也相对较弱[18]。 ASA 分级III-V 级是老年髋部骨折术后谵妄发生的预测因子，ASA 分级是根据患者体质状况和对手术危险性进行分类的，ASA 分级越高，共存疾病越多，如脑血管疾病、神经退行性疾病、睡眠障碍等，而这些因素均为术后谵妄发生的高危因素[3]。 认知功能储备减少在6 个模型中[4,8-9,11-12]为预测因子，当认知功能储备下降时，机体代偿应激的能力下降，应对强烈而持续的应激源时，更容易发生神经递质、脑细胞能量代谢障碍、炎性细胞因子释放增加的现象，从而引起大脑功能紊乱[19]。 因此，在临床工作中，应加强患者术前认知功能评估，成立包括老年科、精神科、康复科等在内的多学科团队，针对患者存在的具体危险因素， 提供个性化的多学科团队干预方案。

3.2 术前等待时间、输血、营养不良是老年髋部骨折术后谵妄常见的促发因素 术前等待时间是老年髋部骨折术后谵妄常见的促发因素[8,12,16]，这可能与髋部骨折患者术前等待时间越长， 患者发生与等待手术相关的急性并发症如血栓塞、压疮、肺炎、心肌梗死等风险较高有关。 Hongisto 等[20]研究表明，将中高危髋部骨折患者手术等待时间缩短至12 h 内，可降低急性并发症发生风险并改善患者短期和长期生存质量。 输血在2 个模型[11-12]作为预测因子，其作为炎症反应的触发器和放大器， 也是氧化损伤加重的原因，而炎症反应在谵妄发生中起到重要作用，可能与全身炎症反应有关的弥漫性中枢神经系统功能障碍有关。 术前低蛋白血症（营养不良）在3 个模型[4,15-16]中为预测因子， 这可能是脑组织氧供给减少的结果，谵妄也正是因脑组织氧需求量增加或供给受损所引起的急性脑损伤的一种，而对于老年患者术前低蛋白血症更容易导致脑组织缺氧[22-23]。 针对于以上促发因素，医护人员在患者入院后，应积极做好各项术前准备工作，缩短术前等待时间，同时加强患者术前营养风险评估，早期进行营养干预，积极寻找术前低蛋白血症的原因并纠正其低水平状态。

3.3 术后谵妄评估工具、时间的差异性，降低了模型的稳定性和可靠性 术后谵妄评估工具存在差异，3 项[8-10]数据来自多中心的国家髋部骨折登记中心的大样本研究，除使用CAM-ICU 评估工具外，还包括3 分钟谵妄诊断量表[9]（3-minute Diagnostic Interview for CAM，3D-CAM）和4AT 评估工具[8]。 然而，不同评估工具的敏感性和特异性不同，这会使模型的敏感性和特异性降低。 谵妄是一种以注意力和认知状态波动为特征的急性精神紊乱，CAM-ICU 评估手册建议对患者进行动态评估，至少每8-12 h 进行一次[24]。本系统评价纳入使用CAM-ICU 评估工具的研究中，每日常规评估≥2 次，但部分研究并没有严格、规律地限定评估的时间间隔，如胡玲等[13]将评估时间设定为每日18:00-20:00，这在一定程度上降低了CAM-ICU 量表的敏感性和特异性， 也影响了研究结果的真实性和可靠性。

3.4 现有的老年髋部骨折术后谵妄预测模型存在偏倚风险，模型验证有待探讨 11 个模型在建模人群中ROC 值，除Zhang 等[11]的模型外，其余模型AUC>0.7， 表明均能有效地预测老年髋部骨折术后谵妄。但纳入的模型亦存在不足之处，主要体现在以下几个方面：在纳入人群方面，大部分模型都是基于研究中心、 医学院附属医院的老年髋部骨折人群建立，缺少基层医疗中心的患者，限制了模型的外推。在数据缺失方面，9 个研究[4,8-12,15-17]为回顾性研究研究，存在数据缺失的风险，仅有3 个[8-11]研究报告了数据缺失（主要为BMI、麻醉方式、ASA 分级、认知功能），其中2 个[8-9]来自多中心的国家髋部骨折数据中心的研究， 对缺失数据采取直接排除在外或完全案例分析法处理，增加了研究间异质性的来源。在预测因子选择方面，除了苏保童等[16]研究外，其余研究均简单根据单因素分析结果P 值为选择依据， 并未结合临床专业知识、与其他自变量结合进行分析，造成偏倚风险。在模型验证方面，完整的模型构建应包括模型的内部验证和外部验证， 来检验模型的内外部有效性，且两者验证的数据集应该是完全异质的[25]。本研究11 个模型，3 个模型未进行内部验证，8 个模型未进行外部验证，模型效果评价不完整，影响模型进一步临床转化，其外部效能还有待探讨。

4 结论

本研究共纳入11 个老年髋部骨折术后谵妄风险预测模型，其中年龄、ASA 分级、术前认知障碍是最常用的预测因子。模型整体预测性能较好，适用性风险较低，但偏倚风险较高，主要为变量筛选、缺失数据处理、 模型效能评价存在不足以及缺乏外部验证。本研究不足之处，首先，纳入研究在手术方式、骨折部位、结局评价指标等存在差异，因此未进行量性整合；其次，大多模型缺乏外部验证，需进一步探讨模型的稳定性和适用性。 研究启示：首先，开展多中心、大样本前瞻性研究，充分考虑到模型的外推，纳入基层医疗中心的患者， 并遵循预测模型TRIOPD报告规范[26]。 其次，研究发现[27]，术后血清S100A12，是预测老年髋部骨折术后谵妄的潜在生物标志物，因此， 在今后研究中可适当增加生物标志物相关变量，以改善模型效能。 最后，应将人工智能技术应用到模型构建中来，以便更准确、快捷的完成术后谵妄的预测。