基因多态性膜性肾病给予改良Ponticelli方案治疗对PLA2R、8-OHdG、THSD7A的影响

付 超

（黄梅县中医医院，湖北 黄冈 435500）

膜性肾病是一种自身免疫性肾小球疾病，临床常见于40 ～60 岁的男性群体[1]。治疗该病时，临床常用糖皮质激素联合环磷酰胺方案，即Ponticelli 方案[2]。我国临床医生在治疗膜性肾病时，根据患者的具体情况对这一方案进行了改良，即将环磷酰胺的口服剂量以累计的方式计算[3]。相关的研究证实，人体内细胞色素氧化酶P4502B6（CYP2B6）是一种由人类CYP2B6 基因编码的酶，参与多种物质的代谢，其基因多态性可能会对环磷酰胺的代谢造成影响，进而干扰此药物的治疗效果[4]。因此CYP2B6 的多态性可能对膜性肾病患者使用改良Ponticelli 方案治疗的效果造成影响。我国居民的CYP2B6 基因主要包括CYP2B6*4 及CYP2B6*5 基因[5]。本研究中对这两种基因类型的膜性肾病患者给予改良Ponticelli 方案治疗，并将其在磷脂酶A2 受体（PLA2R）、8- 羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、1 型血小板反应蛋白7A 域（THSD7A）方面呈现的不同效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2020 年8 月至2022 年10 月在本院治疗的膜性肾病患者中筛选出研究对象102 例。纳入标准：（1）临床确诊为膜性肾病。（2）能够坚持完成治疗，且依从性良好。（3）血肌酐水平不超过175.4 μmol/L。（4）意识清楚。（5）精神正常。（6）交流沟通能力良好。（7）临床资料完整。（8）同意参加研究。排除标准：（1）参加研究前使用过激素类药物或免疫调节剂。（2）存在心、肺、肝功能严重不全。（3）治疗前6 个月内发生过急性肾损伤。（4）合并甲状腺疾病、类风湿疾病、血液系统疾病或恶性肿瘤。（5）合并其他肾病。（6）存在严重感染。（7）处于妊娠期或哺乳期。（8）对本研究中所用药物有使用禁忌。根据其CYP2B6 基因型分组，将51 例CYP2B6*4 基因型患者作为甲组，将51 例CYP2B6*5 基因型患者作为乙组。甲组中男性33 例，女性18 例；年龄最小的35 岁、最大的67 岁，平均年龄（49.11±4.11）岁；病程最短的1 年、最长的8 年，平均病程（3.03±1.03）年；体质指数（BMI）最小的19、最大的28，平均BMI（24.01±1.77）。乙组中男性34 例，女性17 例；年龄最小的36 岁、最大的69 岁，平均年龄（49.22±4.34）岁；病程最短的1 年、最长的8 年，平均病程（3.05±1.05）年；BMI 最小的19、最大的28，平均BMI（23.97±1.78）。两组以上资料经统计学对比，P＞0.05。

1.2 方法

两组均给予改良Ponticelli 方案治疗：泼尼松，口服，每天0.8 ～1.0 mg/kg，连续服用8 ～12 周后根据病情适当减少用量；环磷酰胺，静脉滴注，连续使用6 次，使每个月累积剂量达到0.8 ～1.0 g。每3个月治疗1 次。同时，根据患者的具体情况酌情使用调脂药物、抗血小板黏附药物、调节血压药物、预防骨质疏松药物等。

1.3 观察指标

（1）分别于治疗前及治疗6 个月后对两组患者进行血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 检测，并比较检测结果。采集患者的空腹肘静脉血3 mL，经离心处理获得血清，使用酶联免疫吸附法测定血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 水平。（2）分别于治疗前及治疗6 个月后对两组患者进行24 小时尿蛋白定量（24hUPQ）、血清免疫球蛋白G（IgG）、血清白蛋白（ALB）检测，并比较检测结果。收集患者的24 h尿液，使用尿蛋白检测仪检测24hUPQ。采集患者的空腹肘静脉血3 mL，经离心处理获得血清，使用酶联免疫吸附法测定血清IgG、ALB 水平。（3）治疗6个月后，对两组患者的治疗效果予以判定，判定标准基于治疗后临床症状和肾功能的改善情况，分为显效（临床症状明显改善、肾功能稳定）、有效（临床症状基本改善、肾功能基本稳定）、无效（临床症状未改善、肾功能不稳定）。总有效率为显效率和有效率之和。

1.4 统计学方法

用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以±s表示、行t检验，计数资料以百分数表示、行χ²检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A的横向及纵向对比

治疗前两组的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A横向对比无明显差异，P＞0.05。治疗后两组的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 横向对比，乙组均更低，P＜0.05。两组治疗前与治疗后的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 纵 向 对 比，治 疗 后 均 更 低，P＜0.05。详见表1。

表1 两组治疗前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 的横向及纵向对比（μg/L，± s）

表1 两组治疗前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 的横向及纵向对比（μg/L，± s）

组别 PLA2R t 值 P 值 8-OHdG t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后甲组（n=51）729.16±33.97 520.20±33.61 31.228 ＜0.001 247.69±20.24 220.08±21.34 6.704 ＜0.001乙组（n=51）728.15±34.08 431.29±32.78 44.834 ＜0.001 249.11±20.96 180.75±20.23 16.759 ＜0.001 t 值 0.150 13.524 0.348 9.552 P 值 0.881 ＜0.001 0.729 ＜0.001

续表

2.2 两组治疗前后24hUPQ、血清IgG、血清ALB的横向及纵向对比

治疗前两组的24hUPQ、血清IgG、血清ALB 横向对比无明显差异，P＞0.05。治疗后两组的24hUPQ、血清IgG 横向对比，乙组均更低，P＜0.05。两组治疗前与治疗后的24hUPQ、血清IgG 纵向对比，治疗后均更低，P＜0.05。治疗后两组的血清ALB 横向对比，乙组更高，P＜0.05。两组治疗前与治疗后的血清ALB纵向对比，治疗后更高，P＜0.05。详见表2。

表2 两组治疗前后24hUPQ、血清IgG、血清ALB 的横向及纵向对比（± s）

组别 24hUPQ（g）t 值 P 值 IgG（g/L）t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后甲组（n=51）4.35±0.52 2.11±0.20 28.713 ＜0.001 14.01±2.01 8.26±1.23 17.426 ＜0.001乙组（n=51）4.36±0.49 1.02±0.22 44.408 ＜0.001 14.02±1.96 6.69±1.25 22.518 ＜0.001 t 值 0.100 26.181 0.025 6.393 P 值 0.921 ＜0.001 0.980 ＜0.001

续表

2.3 两组临床治疗效果的横向对比

两组的治疗总有效率横向对比，乙组更高，P＜0.05。详见表3。

表3 两组临床治疗效果的横向对比[例（%）]

3 讨论

膜性肾病是一种自身免疫性疾病，是指在抗体的介导下导致肾小球上皮侧的基底膜沉积免疫复合物，进而引起的肾小球滤过功能损害[6]。环磷酰胺是一种烷化剂，临床主要用于治疗免疫性疾病。环磷酰胺是改良Ponticelli 方案中治疗膜性肾病的重要药物[7]，其疗效可受到遗传因素和非遗传因素的影响。非遗传因素包括药物的使用方法、患者自身的肝肾功能等[8]。遗传因素则是指个体基因差异对药物吸收、分布及代谢过程的影响[9]。CYP2B6 是环磷酰胺C-4 氧化的主要酶，其多态性所表现出来的活性差异较大。我国居民CYP2B6 的常见类型为CYP2B6*4 和CYP2B6*5。本研究中，治疗后两组的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 及24hUPQ、血清IgG 横向对比，乙组均更低，P＜0.05 ；治疗后两组的血清ALB 横向对比，乙组更高，P＜0.05；治疗后两组的治疗总有效率横向对比，乙组更高，P＜0.05。这是因为，环磷酰胺进入人体后，需要代谢为活性化合物才能起到治疗作用，若代谢能力降低，则药物活性就会降低，从而影响治疗效果。CYP2B6*4 的785 位碱基发生了突变，导致蛋白的262 位赖氨酸突变为精氨酸，从而降低了酶的活性，影响患者对环磷酰胺的代谢。本研究中的观察指标主要包括PLA2R、8-OHdG、THSD7A、24hUPQ、IgG、ALB 等。足细胞在肾小球基底膜的外侧附着，是构成肾小球血液滤过屏障的重要细胞[10]。PLA2R 是膜性肾病患者足细胞表面的靶抗原，在临床评价膜性肾病的严重程度中具有重要意义[11-12]。8-OHdG 是氧化代谢反应后出现的终产物，一旦机体发生氧化损伤，其水平就会明显升高[13]。THSD7A 可在与抗体的相互作用后引发蛋白尿和组织病理学改变，其水平较高代表膜性肾病患者的病情较重[14-15]。而24hUPQ、IgG、ALB则是临床评价肾功能的常用指标。本研究中治疗后乙组的上述指标均优于甲组，说明CYP2B6*5 基因型膜性肾病患者在使用改良Ponticelli 方案治疗后更容易获得良好的效果。

综上所述，基因多态性膜性肾病给予改良Ponticelli 方案治疗可获得良好的疗效，其中相较于CYP2B6*4 基因型患者，CYP2B6*5 基因型患者在PLA2R、8-OHdG、THSD7A、24hUPQ、IgG、ALB的改善方面效果更优。