富马酸丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒母婴阻断的作用

玛力帕提·艾尔肯江 孙晓风

新疆医科大学第一附属医院感染科，乌鲁木齐 830000

HBV 感染是目前突出的公共卫生问题之一， 全球约有2.92 亿HBV 慢性携带者[1]，是引起肝细胞癌的主要原因。 大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者通过母婴传播途径感染，在没有任何干预的情况下，HBsAg 和HBeAg 均阳性的母亲分娩婴儿中有70%～90%会在围产期感染HBV。 母婴规范化管理是控制乙型肝炎母婴传播的有效措施。 对孕妇进行积极的HBsAg 检测可预防围产期传播， 并对感染HBV 母亲所分娩的婴儿及时接种乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白(HBIG)进行预防， 可将母婴传播的风险从以往的90%降低至如今的5%～10%。 然而，这种免疫预防方法在10%的HBeAg 阳性和高病毒载量母亲所分娩的新生儿中失败[2]，可能是HBV 引起的胎盘屏障破坏和一些细胞因子(如编码IFN-γ 和TNF-α 基因)的多态性所致[3]。 抗病毒药物治疗可用于母体的妊娠期，富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是替诺福韦(TFV)的一种新的前体药物，在临床试验中比富马酸替诺福韦酯(TDF)的剂量更低，并且能更有效地将TFV 递送到肝细胞[4]。 本文总结归纳TAF 作为这一特殊人群中的新选择， 在减少HBV 垂直传播方面的疗效和安全性。

一、目前阻断母婴传播的药物

拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)和TDF 可降低慢性HBV感染和高病毒载量孕妇的母婴传播发生率，其中TDF 在妊娠期抗病毒治疗中具有更好的耐药性和安全性数据，因此被国内外推荐作为首选药物[5]。 Jia 等[6]的一项荟萃分析认为，在HBV 母婴阻断的疗效上，TDF 可能比LDT 和LAM 更有效。然而，一项来自泰国的双盲随机对照试验显示，安慰剂对照组与TDF 组之间的HBV 母婴传播率差异无统计学意义[7]。另有研究报道，在接受过TDF 治疗的HIV 感染的母亲中，暴露于TDF 的婴儿表现出较低的骨矿物质含量和生长迟缓[8-9]。考虑TDF 在胎儿血液中的浓度＞100 ng/mL，故胎儿期长期接触TDF 可能会影响儿童肾功能和正常生长，使用TDF 的长期安全性及疗效仍有待研究。

类似于TDF，TAF 是一种核苷酸逆转录酶抑制剂药物，可产生相同的细胞内活性代谢物TFV。 TAF 是由羧酸酯酶1(CES1)驱动激活代谢的关键步骤并转化为TFV-谷氨酸（TFVAla）， 后者在溶酶体中通过酸性水解， 水解为TFV 。 随后，TFV 被腺苷酸激酶 (AMP 激酶) 磷酸化为替诺福韦磷酸（TFVp），进而被核糖核苷二磷酸激酶（NDPK）磷酸化为替诺福韦二磷酸(TFV-dp)，为TAF 的最终活性代谢物[10]。 TFV-dp整合到HBV 逆转录酶上， 发挥终止HBV 复制的作用。 TAF可作为TDF 的替代品被批准用于治疗HIV 和HBV 感染[4,11]，并且被国际协会指南推荐为CHB 的一线治疗[12]。 Zhu 等[1]的一项荟萃分析指出，母体治疗中使用TAF 能显著降低母婴传播发生率，并且没有安全性问题。 目前国际上虽尚未明确规定TAF 可作为HBV 孕妇的治疗，但陆续有资料显示TAF 对预防妊娠期HBV 母婴传播是有效和安全的。

二、TAF 阻断母婴传播的疗效及安全性

由于95%的宫内感染发生在妊娠后期， 一般建议HBV感染的孕妇在妊娠28 周开始抗病毒治疗。 Chen 等[13]一项涉及TAF 在妊娠早中期阻断母婴传播的安全性和有效性的前瞻性研究结果显示，无论是在妊娠早期（妊娠＜14 周，31 例）还是妊娠中期（妊娠14 ～28 周，57 例）开始接受TAF 治疗，所有母亲对TAF 治疗的耐受性良好，HBV DNA 水平从分娩至产后6 月显著下降，母婴传播率为0。 根据中国《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2022 版)》 推荐， 当孕妇HBV DNA 水平高于2 × 106IU/mL 时， 可在妊娠28 周进行抗病毒治疗[14]。 Pan 等[15]指出，为确保大多数高病毒载量的孕妇在分娩时达到理想的HBV DNA 水平，TAF 或TDF 至少持续治疗12 周， 研究结果支持在妊娠24～28 周开始抗病毒治疗。 不同指南建议停止抗病毒治疗的时间不同，欧洲肝脏研究协会(EASL)建议持续治疗至产后12 周，亚太肝脏研究协会(APASL)建议治疗至出生，美国肝病研究协会(AASLD)建议分娩时或产后4 周停用[5，16-17]。

在TAF 阻断母婴传播的安全性方面，Ding 等[18]的一项研究共纳入了71 例从妊娠中期或晚期开始接受TAF 治疗的围产期(HBeAg 阳性，HBV DNA 水平≥200 000 IU/mL)孕妇，结果显示所有婴儿HBsAg 呈阴性， 未检测到HBV DNA 水平(＜100 IU/mL)，且所有婴儿无先天性缺陷或畸形，母亲或婴儿均无严重不良反应的报告。 在另一项多中心前瞻性研究中，纳入的89 例妊娠中期接受TAF 治疗的孕妇并随访至产后7个月，结果显示所有婴儿7 个月时HBsAg 阳性率为0，无生长迟缓和先天性缺陷，所有孕妇HBV DNA 水平显著下降[19]。

有研究认为，有些药物可能对母乳喂养的婴儿有危害[20]，因此母乳喂养期间抗病毒治疗的安全性是一个重要问题。 在Pan 等[21]的研究中，建议产妇产后的前4 周内不要进行母乳喂养，直到停止服用药物。另有研究显示，由于母乳中TDF 的含量微小，接受TDF 治疗时，可以进行母乳喂养[22]。这与最新指南中如果服用TDF， 则不禁忌母乳喂养的推荐相一致[14]。Kayes 等[23]进行的一项关于评估TAF 及其代谢产物TFV 的药代动力学研究结果显示，TAF 及其代谢产物TFV 在母乳中的浓度很低，且没有发现明显婴儿接触的证据。 但在母乳中，服用TAF 孕妇的TFV 母乳值高于先前研究公布的服用TDF妇女的母乳TFV 值[24]，这与Yang 等[25]的研究结果相一致，表明接受TAF 治疗的母乳中有相对较高的TFV 暴露率， 可能由于TAF 具有脂溶性特征，比TDF 更容易分布在乳腺肺泡中。

三、TAF 阻断母婴传播的优越性

与TDF 在血浆中迅速转化为TFV 不同，TAF 可以选择性地聚集在靶细胞中，具有更好的血浆稳定性。 有研究表明，与TDF 相比， 接受TAF 的参与者血浆TFV 暴露率降低了90%，而TFV-dp 增加了大约4 倍[26]。因此，TAF 在较低的血浆浓度下能更有效地被肝细胞吸收， 对肝细胞有更大的亲和力，最大限度地发挥抗病毒效果和临床安全性[27]。这一药理特性可极大降低TAF 的肾毒性，与300 mg 的TDF 相比，25 mg的TAF 具有相同的HBV 感染抑制作用， 且骨和肾脏相关的不良反应较少[28]。 Li 等[29]研究了72 例符合标准的孕妇，分为TDF (300 mg/d)组和TAF (25 mg/d)组（各36 例），均在妊娠24周时开始抗病毒治疗， 结果表明，TAF 和TDF 均能有效阻断HBV 的母婴传播，TAF 治疗后尿视黄醇结合蛋白和β2 微球蛋白水平无显著变化， TDF 治疗后有显著升高。 可见，TAF不与肾脏有机阴离子转运蛋白相互作用， 提高了肾脏安全性[30]， 同样也间接证实了TDF 比TAF 更容易引起早期肾损伤。 另一项前瞻性研究观察了53 例HBV 感染的妊娠中晚期孕妇（HBsAg 和HBeAg 阳性、HBV DNA≥106IU/mL），对比26 例接受TAF 治疗和27 例接受TDF 治疗情况， 结果显示：免疫耐受期高病毒载量孕妇在妊娠末期应用TAF 治疗可有效降低HBV DNA 并改善孕妇的肾小管功能[31]。

TDF 对于患有糖尿病和轻度肾功能障碍的CHB 患者[eGFR, 60 ～89 mL·min-1·（1.73 m2)-1]发生肾损害的风险会增加[32]， TAF 则对需要长期抗病毒治疗的CHB 患者肾功能有保护作用[33]。 然而，在预防母婴传播的研究中，这些优势还没有得到很好的证明。

四、TAF 在国内的应用及展望

TAF 于2016 年11 月被美国食品药物管理局批准用于CHB 治疗，目前在全球70 多个国家获得批准。尽管临床数据有限， 但TAF 在动物试验中尚未显示出不良的胚胎-胎儿效应[15]。 在中国，TAF 于2018 年12 月获得批准治疗CHB，药品说明里表示“必要时可在怀孕期间使用TAF”，但不建议在服用TAF 时进行母乳喂养[34]。目前对于需要抗病毒治疗的CHB母亲，建议将TDF 作为母乳喂养期间的首选疗法。 如果未来有更多的疗效和安全性数据出现时，TAF 也许是一个可行的选择。 结合各项研究结果及最新《 阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》[14]， 可以认为CHB 孕妇妊娠中晚期使用TAF 治疗， 在预防HBV 母婴传播方面具有较好的有效性和安全性。 未来需要更大样本量、大规模和长时间随访的高质量前瞻性研究来进一步探讨TAF 的耐药性，以及妊娠早期或者整个孕期接受治疗的安全性和有效性。

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