成都市HIV 感染孕产妇接受不同抗病毒治疗方案对早产的影响（2015—2020 年）

罗映娟 杨柳 巫霞 杨蕾 兰志鹏

电子科技大学医学院附属妇女儿童医院成都市妇女儿童中心医院保健部，成都 610091

我国从2010 年提出艾滋病、梅毒、HBV 母婴传播阻断综合策略至今，HIV 母婴传播率已经下降到2020 年的3.6%[1]。 尽管抗病毒治疗对母亲和婴儿的健康有积极作用，但仍有潜在的风险，可能增加早产、低出生体重等不良妊娠结局。 目前国内关于不同治疗方案对早产的影响研究较少。 我国《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015 年版）》[2]推荐使用替诺福韦（tenofovir, TDF），推荐治疗方案有2 种： TDF+拉米夫定 （lamivudine, 3TC）+依非韦伦 （efavirenz, EFV） 和齐多夫定（zidovudine,AZT）+ 3TC+洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir,LPV/r），而2020 版方案[3]新增1 种推荐治疗方案，为TDF+3TC+LPV/r。随着治疗方案的丰富，哪种治疗方案对早产影响最小尚需研究。 本研究基于2015—2020 年成都市HIV 母婴阻断监测数据，探索AZT+3TC+LPV/r、TDF+3TC+EFV 和TDF+3TC+LPV/r 三种方案对早产的影响。

对象与方法

一、研究对象

来源于2015—2020 年 “全国预防艾滋病、乙肝、梅毒母婴传播管理信息系统”中来自成都地区的个案。 研究对象纳入标准：①在成都市助产机构分娩个案；②分娩孕周≥28 周；③治疗方案为我国《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作规范（2020版）》[3]推荐的3 种使用治疗方案之一， 即：AZT+3TC+LPV/r、TDF+3TC+EFV、TDF+3TC+LPV/r。 排除标准：①多胎妊娠；②未治疗；③产时/产后开始抗病毒治疗；④未使用国家2020 版方案推荐治疗方案；⑤死胎死产。 按照使用不同抗病毒治疗方案将HIV感染孕产妇分为3 个研究组别，以是否早产为研究结局，观察每组孕产妇早产的发生情况。

二、研究方法

本研究收集信息系统中相关监测信息， 如孕妇的人口学特征、治疗方案、开始抗病毒治疗时间、孕次、产次、妊娠合并症/并发症、免疫水平、分娩情况等信息。根据3 种治疗方案将HIV 感染孕产妇分组，分析不同方案组与早产之间的关联。 本研究通过成都市妇女儿童中心医院伦理委员会审核批准[审批号：科研伦审2021（97）号]。

观察指标及定义： ①早产儿指出生孕周＜37 周的婴儿；②开始抗病毒治疗时间指孕早期开始指开始抗病毒治疗孕周＜13 周、 孕中晚期开始指开始抗病毒治疗孕周≥13 周；③妊娠合并中重度贫血指妊娠期血红蛋白＜100 g/L； ④妊娠合并糖尿病指妊娠期发生不同程度的糖代谢异常； ⑤妊娠合并HBV指孕产妇HBsAg 阳性。

三、统计学分析

采用SPSS25.0 进行统计描述和分析。定量资料符合正态分布的采用均数±标准差（x±s）进行描述，采用方差分析进行组间比较。 定性资料采用例数、构成比或率（%）进行描述，采用χ2检验进行组间比较。 以是否早产作为因变量进行单因素Logistic 回归分析，单因素分析结果有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、基本情况

本研究共纳入成都市2015—2020 年HIV 感染孕产妇373 例，年龄（28.6±4.8）岁，基本情况详见表1。373 例孕产妇中，汉族占83.1%（310/373）；在婚占82.0%（306/373）；中学学历占60.7%（224/369）；本地居住占81.5%（304/373）； 怀孕次数＞2 次者最多，占53.4%（199/373）；初产妇占55.8%（208/373）；CD4 水平＞200 个/μL 居多，占85.6%（292/341）；剖宫产占67.3%（251/373）； 开始抗病毒治疗时间为孕早期者占56.6%（211/373）。 妊娠合并症中，妊娠合并乙型肝炎占10.2%（38/371）， 妊娠合并中重度贫血占16.9%（63/373），妊娠合并糖尿病占9.9%（37/373），妊娠合并梅毒占4.6%（17/373）， 胎膜早破占10.7%（40/373）。 抗病毒治疗方案中，使用AZT+3TC+LPV/r方案占52.6%（196/373），使用TDF+3TC+LPV/r 方案占28.4%（106/373）， 使用TDF+3TC+EFV 方案占19.0%（71/373）。

表1 成都市HIV 感染孕产妇早产的单因素Logistic 回归分析（n=373）

二、HIV 感染孕产妇早产的单因素分析

373 例HIV 感染孕产妇中， 发生早产52 例，早产率13.9%（52/373）， 其中基于蛋白酶抑制剂（PI）的LPV/r 治疗方案共302 例， 早产率为13.6%（41/302），基于非PI（EFV）的治疗方案共71 例，早产率15.5%（11/71）， 差异没有统计学意义 （χ2=0.18，P=0.675）。

对治疗方案及其他可能影响早产的因素进行单因素Logisitc 回归分析，结果显示，与TDF+3TC+LPV/r 相比，AZT+3TC+LPV/r 早产风险增加 （OR=2.480, 95%CI: 1.101～5.586）；TDF+3TC+EFV 与TDF+3TC+LPV/r 早产的风险差异没有统计学意义 （OR=2.246, 95%CI: 0.855～5.899）。 此外， 非本地居住（OR=2.247，95%CI: 1.163～4.342）、妊娠合并中重度贫血（OR=2.045，95%CI: 1.032～4.053）和胎膜早破（OR=2.310，95%CI: 1.053～5.065） 的孕产妇早产风险增加。 具体结果见表1。

三、HIV 感染孕产妇早产的多因素分析

将单因素有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示与早产相关的风险因素包括：治疗方案、非本地居住、胎膜早破。 校正是否本地居住、胎膜早破的影响后，与TDF+3TC+LPV/r方案相比， 服用AZT+3TC+LPV/r 方案的HIV 感染孕产妇早产风险增加 （OR=2.461, 95%CI: 1.077～5.622）。 具体结果见表2。

表2 HIV 感染孕产妇早产风险的多因素Logistic 回归分析

讨论

随着新药物的引入，抗逆转录病毒疗法变得越来越复杂，需要更多的研究来了解不同的抗逆转录病毒治疗方案对早产及围产期妊娠结局的影响，证明不同的抗逆转录病毒治疗方案在妊娠期的相对安全性和有效性。 鉴于目前国内对不同治疗方案与早产的关联研究还非常有限， 本研究对成都市HIV母婴阻断数据进行回顾性分析。

一、成都市HIV 感染孕产妇早产率高于中国城市孕产妇早产发生率

本研究81.0%（302/373）接受LPV/r 的PIs 治疗方案，是主要的用药选择方案。 结果显示，HIV 感染孕产妇早产率为13.9%（52/373）， 高于中国城市孕产妇早产发生率[4-5]。 究其原因，一方面可能与HIV感染有关，另一方面与抗逆转录病毒治疗对胎盘功能障碍有关[6-7]。

二、AZT+3TC+LPV/r 方案早产发生的风险增加

本研究结果显示，HIV 感染孕产妇基于PI 方案与基于非PIs 治疗方案发生早产的差异没有统计学差异。 关于PIs 对早产的影响国外研究结果仍然存在争议[8-11]。 但本文多因素分析结果显示，校正混杂因素后治疗方案仍与HIV 感染孕产妇早产发生有相关， 与TDF+3TC+LPV/r 比较， 使用AZT+3TC+LPV/r 方案早产发生的风险增加， 调整后OR值为2.461（1.077～5.622），与Zash 等[12]的研究结果一致。但一项来自两个美国多中心观察队列研究， 相较于AZT+3TC+LPV/r， 没有发现TDF +FTC+LPV/r 有更高的早产风险[13]。 这些差异的原因可能包括方案启动的时间（即在怀孕期间与怀孕前）、抗逆转录病毒治疗时的相对免疫缺陷、剂量差异、治疗组之间的混淆、产前护理和不良围产期结局的差异以及研究纳入标准差异等。 目前较为明确的是LPV/r 会增加早产风险，可降低妊娠期间孕酮水平从而影响子宫内膜环境[14]，妊娠早期蜕膜成熟不足或缺陷，损害妊娠早期子宫重塑的过程，导致胎盘不足，从而引起不良的妊娠结局[15]。基于目前流行病学结果的差异，尚需要进一步的研究来阐明使用抗病毒治疗方案和早产之间可能的生物学机制。

三、非成都本地居住和胎膜早破是早产发生的独立危险因素

本研究结果提示抗病毒治疗开始时间不是早产的危险因素，而非本地居住和胎膜早破是早产发生的独立危险因素。本地居住HIV 孕产妇相对于非本地居住孕产妇，可能由于成都在预防HIV 母婴传播政策、卫生资源、产前护理等方面医疗条件较好，及个人健康意识相对较高，因此本地居住是早产的保护因素。 大量临床研究已经证明胎膜早破是导致早产的主要原因之一[16]，与本文结果一致。

四、存在的不足

本研究尚存在不足之处：首先，本研究属于回顾性观察研究， 在设计上对混杂因素的控制有限，结论的强度低于前瞻性干预研究；其次，虽然收集了既往5 年的监测数据， 但是样本量仍然有限，特别是基于EFV 治疗方案的样本较小，可能统计检验效能较低。 此外，由于既往监测数据部分变量缺失较多，可能导致与HIV 感染孕产妇早产相关的高危因素未全部纳入，比如孕妇HIV 感染途径、孕期体重变化等，有必要进行前瞻性的队列设计。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明罗映娟：论文撰写和数据分析；杨柳：论文指导；巫霞：项目实施；杨蕾：数据收集；兰志鹏：数据清理