血清PCSK9水平对老年非酒精性脂肪性肝病动脉粥样硬化程度及预后的判断价值

李少君 李静 于佳新

研究发现,与非NAFLD人群相比,NAFLD患者发生动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的风险显著增高,且患者的主要死因是心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)而非肝硬化[1]。如何早期识别老年NAFLD患者是否发生MACCE并尽早进行干预是提高生活质量的关键。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pro-protein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)是前蛋白转化酶家族成员,其功能变化参与了心脑血管疾病的进展及动脉硬化的过程[2]。吴娜琼等[3]研究发现,血清PCSK水平越高,Gensini冠状动脉病变积分越高,发生动脉硬化程度越高,发生MACCE的风险也越高,提示其可能成为老年NAFLD患者发生MACCE风险的诊断标志物。本研究探讨血清PCSK水平与NAFLD患者动脉硬化程度的关系及其对患者发生MACCE风险的预测价值。

资料与方法

一、一般资料

纳入2020年4月至2021年4月在唐山市中医医院、唐山市人工医院就诊的NAFLD患者254例,其中男172例,女82例,年龄(68.2±5.1)岁,多支病变229例。纳入标准:①符合NAFLD的相关诊断标准[4];②对本试验知情且自愿参与者。排除标准:①导致脂肪肝的特定疾病(如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、药物性肝损伤等);②合并肝脏、肾脏等其他脏器功能损伤者;③恶性肿瘤晚期患者、伴有重度创伤性疾病者、全身性感染患者;④近期使用皮质类固醇药物治疗者。

二、收集资料

收集患者的临床资料(包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、他汀类药物使用情况)、生化指标[超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、PCSK9、三酰甘油(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及脂蛋白a[lipid protein(a),Lp(a)]、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平。

三、动脉硬化严重程度评估及分组

采用标准Gemini积分四分位法对NAFLD患者的动脉硬化程度进行评估,Gemini积分是冠状动脉管腔狭窄程度积分与病变部位系数的乘积,Gemini积分为1分表示冠状动脉管腔直径狭窄率为1%～25%,2分表示冠状动脉管腔直径狭窄率为26%～50%,4分表示冠状动脉管腔直径狭窄率为51%～75%,8分表示冠状动脉管腔直径狭窄率为76%～90%,16分表示冠状动脉管腔直径狭窄率为91%～99%,32分表示完全闭塞;中段系数为1.5,前降支或回旋支系数为2.5,左主干系数为5。根据Gemini积分分为轻度组(0～24分)、中度组(25～53分)、重度组(≥54分)。除此之外,根据出院后6个月随访时是否发生MACCE分为两组,MACCE组与无MACCE组。

四、统计学方法

结 果

一、不同Gensini积分分组的临床资料及相关性分析

hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、Lp(a)在轻度组、中度组、重度组依次升高,HDL-C在轻度组、中度组、重度组依次降低,组间差异均有统计学意义(P<0.05);而其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。Pearson相关性分析显示,PCSK9与Gensini呈正相关(r=0.657,P<0.01)。

表1 不同Gensini积分分组的临床资料比较

二、MACCE组、无MACCE组临床资料比较

MACCE组的年龄、Gensini积分、PCSK9、LDL-C较无MACCE组高,差异有统计学意义(P<0.05);而其他指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 MACCE组、无MACCE组临床资料比较

三、Cox分析发生MACCE的风险

以MACCE为因变量,以年龄、Gensini积分、hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)为自变量进行单因素、多因素Cox风险回归分析,结果显示Gensini积分、PCSK9是发生MACCE的独立危险因素(P<0.05)。

四、Gemini积分、PCSK9单一及联合诊断MACCE的价值

Gemini积分、PCSK9单一用于MACCE诊断的AUC分别为0.801、0.724,且Gemini积分为72分、PCSK9为359.42 ng/mL时,灵敏度分别为74.36%、68.25%,特异度分别为83.71%、75.92%,二者联合检测诊断价值明显提升,AUC为0.938,敏感度为93.02%、特异度为82.57%。

讨 论

本研究结果显示,重度组hs-CRP、PCSK9、TG、LDL-C、Lp(a)显著高于中度组及轻度组,HDL-C明显低于中度组与轻度组,Gensini积分与PCSK9呈正相关,提示血清PCSK9能够作为老年NAFLD患者动脉硬化程度的血液标志物。林润杰等[5]报道,随着PCSK9的升高,LDL-C也随之增高,促进了炎症反应,加速了动脉硬化的发生发展。Lebeau等[6]研究发现,不论是用Gensini积分,还是用Syntax评分来评估动脉硬化程度,血清PCSK9均与NAFLD的严重程度相关。PCSK9>310 ng/mL时,冠状动脉狭窄更为严重,随访时MACCE发生率更高[7]。本研究在不同Gensini积分分组中传统的动脉硬化危险因素差异无统计学意义,可能与所选择的患者为老年人群有关。

本研究在多因素Cox风险回归分析结果中发现,Gensini积分、PCSK9是发生MACCE风险的独立危险因素。刘亚东[8]随访292例高型心肌梗死合并多支血管病变患者,随访时间长达2年,结果发现高PCSK9组患者心源性病死率、全因死亡率以及MACCE发生率均高于低PCSK9组。Theocharidou等[9]报道,在NAFLD患者中PCSK9与较高的病死率、主要临床不良事件有关。PCSK9升高是AMI患者全因MACCE、心力衰竭的独立危险因素,且与LDL-C相比,PCSK9罹患MACCE、心力衰竭的风险更高[10]。PCSK9可以阻断LDL-R及其相关受体再循环路径导致LDL-C的水平增加,表明其在脂代谢异常导致的动脉硬化过程中起着重要作用。目前基于PCSK9对LDL-C的调节作用来改变心血管发生风险,因此被认为是继他汀之后对抗血脂异常的一个极具前景的靶点药物[11-12]。本研究中PCSK9的AUC、灵敏度、特异度较Gensini积分的诊断价值稍差一些,可能与PCSK9受脂代谢异常等多种因素影响较大有关。但二者联合检测的AUC明显高于单一指标检测,提示在动脉硬化治疗前可通过联合Gensini积分、PCSK9水平来评估老年NAFLD患者的MACCE发生率。

综上所述,Gensini积分、PCSK9水平可作为评估老年NAFLD患者病情程度与发生MACCE的预测指标,二者联合检测可以提升诊断效能。本研究的局限性在于:纳入患者例数较少,可能出现结果偏倚的现象;此外,本研究中忽略了高血压、糖尿病等药物使用因素的影响,希望在之后的研究中扩大样本量,尽量避免其他因素对实验结果的影响,更准确的评估PCSK9在老年NAFLD患者中发生MACCE风险的诊断效能。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。