鼻咽癌患者放疗期间放射性口腔黏膜炎的影响因素研究

叶彩仙，吴怡，贾燕，谢淑萍，应丽

浙江省肿瘤医院头颈放疗科，浙江杭州 310022

鼻咽癌是头颈部常见恶性肿瘤之一，发病率居头颈部恶性肿瘤的首位，放射治疗是其主要治疗手段之一[1-2]。但放射治疗在有效杀灭肿瘤细胞的同时，常导致多种临床并发症。放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放疗患者最常见的并发症之一，发生率高达80%[3-6]。RIOM 临床表现为口腔黏膜红斑、溃疡、坏死及假膜等，常引起患者口腔疼痛，进食困难，甚至导致代谢紊乱、全身性感染，严重影响患者的生活质量和治疗效果[6-7]；同时影响放化疗计划，增加平均住院天数及治疗费用[4]。因此，有必要探讨鼻咽癌患者发生RIOM 的相关危险因素，为临床干预提供依据。本研究对465 例鼻咽癌放疗患者进行纵向调查，分析RIOM 相关因素的动态变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年8 月于浙江省肿瘤医院行放射治疗的465 例鼻咽癌患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18 岁；②经病理学证实为鼻咽癌原发恶性肿瘤，首次接受放射治疗；③接受累积放射剂量43.7～54.3Gy，共32 次；④意识清醒且具备基本的中文交流能力。排除标准：①合并其他部位原发恶性肿瘤者；②获得性免疫缺陷综合征和人类免疫缺陷病毒感染患者、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病及重要器官系统病变者；③放疗前有重度口腔溃疡或口腔感染者；④合并严重的肝肾疾病者。本研究经浙江省肿瘤医院伦理委员会审核批准[伦理审批号：IRB-2018-200 号（科）]。所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

患者采用调强放疗或螺旋体层放疗，总照射剂量43.7～54.3Gy，每天1 次，每周5 次，共32 次。采用连续定点采样的方法，由经过统一培训的护士在患者放疗10 次、20 次及放疗结束时进行资料收集，所有护士具备护师以上职称。

1.3 观察指标

①一般资料：包括人口学资料（年龄、性别、婚姻状况、学历、吸烟史、口腔疾病史等）和疾病相关信息（诊断、病理类型、是否有诱导化疗、是否有同步化疗、放疗方式、TNM 分期等）。研究小组自行设计调查表并经护理专家审核，用于患者入组后一般资料收集。②RIOM 发生情况及严重程度：采用美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）口腔黏膜炎分级标准对患者放疗期间口腔黏膜炎情况进行评估并记录。RTOG口腔黏膜炎分级标准：0 级，无；Ⅰ级，充血，可有轻度疼痛，无需镇痛药，不影响进食；Ⅱ级，片状黏膜炎，或有炎症分泌物，或有中度疼痛，需服用镇痛药，进半流质饮食；Ⅲ级，融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需给予麻醉药，只能进流食；Ⅳ级，溃疡，出血，伴有坏死，疼痛剧烈，无法进食。0～Ⅰ级为轻度，纳入对照组；Ⅱ～Ⅳ级为重度，纳入试验组。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0 软件对数据进行统计分析。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验；采用单因素分析探讨鼻咽癌患者放疗期间发生RIOM 的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 鼻咽癌患者放疗期间RIOM 的发生情况

鼻咽癌患者放疗期间RIOM 的发生率随放射剂量的增加逐渐升高，至放疗结束时，所有患者均出现不同程度的RIOM，发生率100%。RIOM 的严重程度也随放射剂量的增加逐渐加重，至放疗结束时，重度RIOM 的发生率为52.5%，见表1。

表1 鼻咽癌患者放疗期间RIOM 的发生率及严重程度

2.2 鼻咽癌患者放疗期间发生RIOM 的单因素分析

单因素分析显示，放疗10 次时，试验组患者年龄≥60 岁、无口服营养支持及患者参与的主观全面评定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）评分为重度的占比均显著高于对照组（P＜0.05）；放疗20 次时，试验组患者年龄≥60 岁、TNM 分期3～4 期、有吸烟史、诱导化疗、同步化疗、无白细胞介素-11（interleukin-11，IL-11）治疗、无抗生素治疗、无口服营养支持的占比均显著高于对照组（P＜0.05）；放疗结束时，试验组患者年龄≥60 岁、TNM 分期3～4 期、有吸烟史、诱导化疗、无IL-11 治疗、无抗生素治疗、营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）评分≥3分、PG-SGA 评分为重度的占比均显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 鼻咽癌患者放疗期间发生RIOM 的单因素分析[n（%）]

3 结论

本研究结果显示，鼻咽癌患者放疗期间RIOM发生率及严重程度均随着放射剂量的增加而增加，至放疗结束时，100%的患者发生不同程度的RIOM，与Luitel 等[8]研究结果一致。由此可知，临床上鼻咽癌放疗患者均受到不同程度RIOM 的困扰，如何有效预防和延缓RIOM 的发生，减轻RIOM 的严重程度，是亟待医护人员解决的问题。本研究提示，放疗10 次前是RIOM 的快速上升期，此期间若能及时采取针对性干预措施，对预防和延缓RIOM 发生具有积极作用。而放疗10 次之后，特别是10～20 次，RIOM 的发生率已处于高值，此时医护工作的重点需从预防为主转变为防治结合，须着重致力于RIOM的症状管理，预防其向重度RIOM 发展。

本研究结果显示，鼻咽癌患者RIOM 的影响因素主要包括年龄、TNM 分期、吸烟史、化疗、营养状态等，这与Tao 等[9]研究结果相似。但放疗期间RIOM 的危险因素略有差异，放疗10 次时，RIOM的影响因素主要为患者年龄、口服营养支持及PG-SGA 评分，年龄大、PG-SGA 评分为重度营养不良的患者重度RIOM 发生率高，而接受口服营养支持的患者重度RIOM 发生率低；放疗20 次及放疗结束时，对RIOM 的影响因素相似，主要包括年龄、TNM 分期、吸烟史、诱导化疗、营养状况、IL-11和抗生素治疗，接受口服营养支持、抗生素或IL-11治疗的患者重度RIOM 发生率低于未接受相应治疗的患者；患者的营养状态作为RIOM 的影响因素，贯穿鼻咽癌患者整个放疗过程，放疗期间有营养风险、重度营养不良的患者RIOM 发生率高。提示临床护理人员在落实鼻咽癌患者RIOM 防治措施时，应根据不同时期影响因素特点采取针对性措施及预见性干预。

覃莉[10]研究发现老年鼻咽癌患者治疗过程中3～4 级不良反应发生率高于年轻患者，其口腔黏膜炎的发生率分别为54.7%和37.2%，与本研究结果一致。老年患者身体功能衰退，且常伴有糖尿病、高血压、营养不良等慢性疾病，使其对放疗的耐受性降低，不良反应发生率较高[11]。研究显示，3～4 期患者的RIOM 发生率高于1～2 期患者[9,12]，可能是3～4 期患者往往伴有淋巴结侵犯，治疗时放射剂量较大，从而加快和加重RIOM 的发生。本研究结果显示，诱导化疗是鼻咽癌患者发生RIOM 的影响因素，诱导化疗患者重度RIOM 发生率高于无诱导化疗患者，这与徐芳等[13]研究结果一致。诱导化疗联合同步放化疗是目前鼻咽癌的主要治疗手段之一，常用的化疗药物有紫杉醇类、铂类、氟尿嘧啶类等。化疗药物多具有细胞毒性，一方面可直接抑制核糖核酸的合成，导致口腔黏膜上皮细胞增殖障碍；另一方面，抗肿瘤药物可导致骨髓抑制，中性粒细胞及淋巴细胞减少，患者自身免疫力下降，溃疡不易愈合，甚至继发感染[14]。据报道，抗肿瘤药物引起的口腔黏膜炎发生率为76%[15]。

本研究结果显示，有吸烟史的患者重度RIOM发生率高，与既往研究结果一致[16-17]。烟草中的主要成分尼古丁、酚类、有机酸等可直接刺激口腔黏膜，导致口腔黏膜损伤。巩亚军等[18]研究发现尼古丁能够通过促进M2 型巨噬细胞极化，进而上调炎症因子的表达和翻译，加重炎症反应。此外，尼古丁还可收缩末梢血管，促进血小板聚集，导致局部血液循环不畅，损伤口腔黏膜[19]。研究表明，吸烟者唾液中的表皮生长因子水平显著低于非吸烟者，表皮生长因子与伤口愈合及损伤修复密切相关。提示对有吸烟史的患者，除戒烟外，还可通过含服康复新液、复方维生素B12溶液等促进表皮修复的药物及时进行症状管理，促进黏膜愈合，避免RIOM 恶化。

本研究显示，营养状态是RIOM 的影响因素，营养状态欠佳（NRS2002≥3 分、重度营养不良）的患者RIOM 发生率高，而口服营养支持是RIOM 的保护因素，接受口服营养支持的患者RIOM 发生率较低。头颈部肿瘤放疗患者由于口腔黏膜炎、味觉改变、吞咽障碍等导致患者进食减少、体质量下降，营养不良发生率升高。据报道，鼻咽癌患者放疗结束时营养不良发生率高达73%，其中重度营养不良发生率达66%，因营养不良导致的2 级以上并发症发生率高达41%，而营养不良又可导致感染和愈合障碍，进一步加重口腔黏膜炎[20-21]。早期营养干预能有效降低RIOM 发生率[22]。Wei 等[23]研究发现，放疗开始时即给予肠内营养干预可有效降低重度RIOM 的发生率。

本研究结果显示，在鼻咽癌患者放疗期间，采用重组人IL-11雾化吸入的患者重度RIOM 发生率低于未使用患者。重组人IL-11 是一种促血小板生长因子，具有缩短细胞周期、促进巨核细胞和血小板生成、调节上皮细胞生长等生物学特性；同时，重组人IL-11 是一种多效的细胞因子，可抑制炎症反应、自身免疫，保护口腔黏膜，采取重组人IL-11 雾化能阻止RIOM 的持续恶化，缓解疼痛[24]。蒋洁等[25]研究显示放疗期间使用IL-11 联合康复新液可明显降低放射性口腔黏膜损害，减轻口腔疼痛，值得临床推广。本研究至放疗结束，使用抗生素的患者重度RIOM 发生率为19.7%，未使用抗生素患者重度RIOM 发生率为80.3%，研究结果与徐芳等[13]一致。早期的炎症反应是引起RIOM 的影响因素之一，而放射治疗可促进炎症因子表达，启动炎症反应，造成疼痛及黏膜损伤；同时，由于口腔黏膜损伤，上皮屏障功能受损，可继发感染加重RIOM。抗生素可有效抑制炎症反应，减轻口腔黏膜炎症状[26]。早期应用，可在口腔黏膜出现破损前杀死口腔内细菌，避免继发感染，在一定程度上降低重度RIOM 的发生，减轻患者痛苦[17]。

综上，鼻咽癌放疗患者均受到不同程度RIOM的困扰，尽管RIOM 的发生、发展与放射剂量的累积直接相关，但可通过对其他影响因素的控制，预防、延缓RIOM 的发生，防止其向重度RIOM 发展，减轻患者痛苦，改善患者的生活质量。