获得性血友病A 三例并文献复习

陆小云（Lu Xiaoyun），崔中水（Cui Zhongshui），张子彦（Zhang Ziyan），徐瑞琴（Xu Ruiqin）

菏泽市中医医院 菏泽市血友病治疗中心 山东省中医药大学附属医院，菏泽 27400

获得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是一种罕见的自身免疫性出血性疾病，其主要表现为患者在无出血病史的情况下出现异常自发性出血。 AHA 主要因单独的活化部分凝血活酶时间（APTT）延长而被发现，通过检查FⅧ水平降低和FⅧ抑制物的存在而确诊。 这种疾病男女发病比例相同，最常见于老年人（60 ～80 岁）和围产期／产后妇女，儿童中少见［1］。 AHA 由体内产生抗因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗体引起。 AHA 的治疗重点是控制和预防出血。 尽管研究发现不论是一线药物类固醇激素单用或联合环磷酰胺或利妥昔单抗均有较高的缓解率，但是都会因为相关感染等导致较高的死亡率，因此受到临床的重视。 现急需进一步提高对获得性血友病的认知和诊疗水平。 由于该病发病率低且无个人出血史及家族史，临床上虽不难与其他出血性疾病相鉴别，但极易发生延迟诊断和漏诊。 本文报告3 例获得性血友病A 并进行相关文献复习，以进一步加深临床对该病的认识。

三例患者均来自菏泽市中医医院，本研究已获得本院医学伦理委员会批准（伦理号：KY20221102），并均取得患者本人及家属的知情同意并签字授权。

1 典型病例

例1，女，32 岁，85 kg，因“腹痛伴恶心、呕吐3天”入院，既往体健。 查血常规：WBC 5．9×109／L，Hb 130 g／L，PLT 298×109／L。 凝血系列：APTT⁃S 116．7 s，APTT⁃R 4．01。 免疫全项：ANA 强阳性，IgG 25．3 g／L，抗β2 糖蛋白1 抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物结果阴性。 复查凝血功能：APTT⁃S 66．5 s，VWF：Ag 177．4%，外送标本（山东省血友病诊疗中心）FⅧ0．5%，FⅨ54．3%，FⅪ93．9%，FⅫ24．1%，FⅧ抑制物滴度89．6 BU／mL。 血浆纠正试验，即刻及2 h 后不能纠正。 初步诊断：1．获得性血友病A；2．系统性红斑狼疮。 给予甲强龙80 mg 口服及环磷酰胺200 mg 隔日一次，一个月后复查FⅧ0．2%，FⅧ抑制物滴度390 BU／mL，遂开始地塞米松加利妥昔单抗700 mg 每周一次共1 次，一周后复查FⅧ0．35%，FⅧ抑制物滴度524．8 BU／mL，凝血五项：APTT 82．4 s，HGB 77．00 g／L，抗核抗体十项阴性。给予人凝血酶原复合物输注改善凝血功能止血。 诊疗期间患者合并肺部感染，结合患者既往免疫抑制剂治疗史，给予广谱抗生素头孢哌酮舒巴坦抗感染。患者肺部感染渐好转。 2 周后再次给予输注利妥昔单抗700 mg 联合地塞米松40 mg 输液治疗每周一次共三次，复查结果较前无明显改善，FⅧ0．9%，FⅧ抑制物滴度＞390 BU／mL。 随后改用二线方案硼替佐米2．5 mg 联合地塞米松40 mg 输液治疗，治疗期间患者FⅧ活性及抑制物的变化情况见图1，后患者好转测FⅧ抑制物小于0．6 BU／mL，FⅧ活性达50%以上。 约一周后患者FⅧ抑制物检测不到，随访至今患者病情稳定且检查结果正常。

图1 三例患者治疗过程中抑制物滴度变化

例2，女，67 岁，45 kg，主诉因“周身多发瘀斑2天”入住我院心内科，后因发现凝血功能APTT 延长转入我科。 既往风心病30 余年，口服华法林20 余年，后因2021 年7 月咳血将华法林停用，乳腺癌术后多年，复查结果未见异常。 心脏单腔起搏器植入术2 年。 入院后凝血五项：APTT 82 s，余各项正常。查FⅧ0．8%，FⅧ抑制物滴度24 BU／mL，入院初步诊断获得性血友病A。 止血治疗给予输注人凝血酶原复合物，2021 年10 月19 日起给予甲强龙40 mg 每天一次，联合环磷酰胺200 mg 隔日一次清除抑制物，4 周后复查FⅧ0．3%，FⅧ抑制物滴度220 BU／mL，考虑药物治疗无效，建议加给予利妥昔单抗注射液，患者因经济原因拒绝。 2021 年11 月26 日给予免疫抑制剂环孢素治疗，一次50 mg，12 h 一次，口服。2022 年1 月11 日FⅧ85%，FⅧ抑制物滴度0．4 BU／mL，见图1。 患者治疗期间因合并严重感染、呼吸衰竭、急性心衰致死。

例3，女，43 岁，60 kg，因主诉“反复皮肤瘀斑半年”入院。 既往体健，查血常规：白细胞7．06×109／L，中性粒细胞计数4．40×109／L，红细胞3．08×1012／L，血红蛋白75 g／L，平均红细胞体积76．3 fL，血小板297×109／L。 凝血五项：APTT 100．40 s，凝血酶时间13．5 s，D⁃D 1．83 mg／L，PT 10．4 s，Fg 3．02 g／L，PT 活动度100．18%，INR 0．95。 正常血浆纠正试验即刻及2 h 不能纠正，凝血因子检测：F Ⅷ1．5%，F Ⅸ50．9%。 2022 年05 月06 日于山东省血友病诊疗中心查FⅧ3．2%，FⅧ抑制物滴度32．3 BU／mL。 给予行全身CT 检查及肿瘤标记物、风湿免疫等检查未见异常。 入院诊断：获得性血友病A。 2022 年05月09 日始给予甲强龙50 mg 每日一次联合环磷酰胺200 mg 每日一次，2022 年6 月20 日复查正常见图1。 随访至今正常。

2 讨论及文献复习

既往无家族或个人出血史、原因不明的患者自发性出血都应怀疑获得性血友病（AH），值得注意的是50%的获得性血友病患者无法确定病因（特发性发病），其余20%以上的患者可见于恶性肿瘤，16．7%伴自身免疫系统疾病，如：系统性红斑狼疮［2］、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、巨大细胞动脉炎、肺出血肾炎综合征、肌无力等，此外还有药物所致AHA，如青霉素、磺胺类、苯妥英、干扰素、抗TNF⁃α（阿达木单抗）［3］、程序性细胞死亡配体（PD⁃L1）阻断剂阿替利珠单抗［4］，皮肤病所致，如天疱疮［5］等。 北京协和医院王书杰报道1例患者，输注银杏达莫注射液5 d 后出现血尿和APTT 延长，最终诊断为AHA［6］。 怀孕或产后的AH罕见（在获得性血友病中约2%～10%），被认为是自限性疾病，可自行消失［7］。

FⅧ作为FⅨ的辅助因子，将FⅩ转化为FⅩa，从而导致在活化的血小板表面产生凝血酶。 人凝血因子Ⅷ是一个330 kDa 的前体蛋白。 蛋白水解过程将FⅧ的结构域从A1⁃a1⁃A2⁃a2⁃B⁃a3⁃A3⁃C1⁃C2 转化为重链和轻链的异质二聚体。 大多数获得性FⅧ抑制物与A2、A3 或C2 结构域结合。 A2 和A3结构域分别负责FⅧ与FⅨa 和FⅩ的结合，C2 结构域则参与FⅧ和von Willebrand 因子结合。 获得性血友病患者产生的自身抗体既不沉淀也不固定补体，属于IgG 类（主要是IgG1 和IgG4，占90%以上）［8］，也可见于IgG 其他亚类及IgM 和IgA。 AHA产生的抗FⅧ自身抗体属于二级动力学代谢，与FⅧ结构域的结合具有时间和温度依赖性，故患者在正血浆混合试验2 h 不能纠正，而且不会导致FⅧ在体外完全失活，因此测量FⅧ活性在控制出血方面几乎没有临床效益， 而在先天性血友病（hemophilia A，HA）中FⅧ因子活性被用来判断疾病的严重程度。AHA 中的自身抗体和先天性血友病中的同种异体抗体不同，同种异体抗体可以完全消除因子活性，呈一级动力学，而自身抗体导致因子活性显著降低。

凝血功能检查发现AHA 多数伴APTT 单独延长。 AHA 患者出现APTT 单独延长首先需要排除药物因素的影响，如肝素等，然后进行2 h 正浆纠正试验。 对于APTT 校正的样品，应怀疑存在因子缺陷，并进行内源性途径凝血因子含量检测分析如FⅧ、FⅨ、FⅪ和FⅫ活性评估。 对于APTT 不纠正的样品，应进行狼疮抗凝物检测，如果阴性，应进行FⅧ抑制物的特异性检测。 抑制物可以通过贝塞斯达测定理想的热失活。 检测前必须排除干扰物质（如肝素、达比加群）和狼疮抗凝物，并根据正常血浆纠正实验初步判断抑制物存在情况，由于AHA 和狼疮抗凝物属于自身免疫性疾病，两者可同时存在，因此，在新近出现长时间APTT 延长和出血表现的患者中鉴定狼疮抗凝剂并不能完全排除FⅧ获得性抑制物的存在［9］。

AHA 的主要治疗策略分为三个方面：第一，止血治疗；第二，使用免疫抑制剂消除抑制物；第三，如有相关疾病应积极治疗。 国际共识AHA 指南于2009 年首次公布，并在2020 年更新［10］，我国的诊疗指南在2021 年制定［11］。 专家建议治疗方法应个性化，部分患者可自发缓解，尤其是低滴度抑制剂患者更易自发缓解。

止血治疗使用替代疗法作为一线止血剂。 重组猪FⅧ（rpFⅧ）Obizur®用于治疗成人获得性血友病A 的出血发作，它作为凝血级联中FⅨa 的辅因子，与钙和磷脂一起导致FⅩ活化，从而促成血栓的形成，可用于相关心血管疾病患者，与rFⅦa 相比，使用Obizur 患者血栓发生率更少，因此当患者出现危及生命／肢体的出血时Obizur 疗效更好［12］。 但该药在我国尚未上市，且未列入AHA 诊治指南。 埃米西单抗是一种双特异性、人源化重组抗体，旨在模拟FⅧ的辅因子功能，它由两个单特异性抗原结合臂组成，分别识别激活的FⅨ和FⅩ，将它们置于适当的位置以支持FⅩ的激活。 埃米西单抗被批准用于预防HA 和伴抑制剂（HA⁃I）的HA 出血，每隔1 至4 周皮下注射一次，这比传统的静脉内凝血因子替代更方便，可以在门诊患者中使用。 但是目前该药仅有少数病例报告，其疗效及安全性仍需进一步验证［13］。 旁路剂是绕过后天缺陷因素的浓缩物，具有约90%的有效率［14⁃16］。 “旁路途径”药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及凝血酶原复合物浓缩物（PCC）。 rFⅦa 与血栓形成倾向有关，有报道表明在接受旁路药物治疗的患者中有7%发生血栓形成相关事件，但在大多数情况下，患者出血严重程度超过了血栓形成的危险［17］。 活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC 或FEIBA®）含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（维生素K 依赖因子）。 由于旁路药物可能与动脉和血栓事件风险相关，预防性使用旁路药物目前仍存在争议［18］。 当抑制剂滴度非常低（即＜5 BU）且没有旁路药物时，提高FⅧ水平是合适的策略，包括重组和血浆衍生的F Ⅷ浓缩物和去氨加压素（DDAVP1⁃去氨⁃8⁃D⁃精氨酸加压素）。 去氨加压素以0．3 μg／kg 的剂量静脉注射，诱导内皮细胞释放FⅧ，但在老年人中应避免使用，因为去氨加压素存在液体超载和严重低钠血症导致心力衰竭的风险。抗纤溶剂包括氨基己酸和氨甲环酸，它们也可以用作治疗黏膜出血的辅助剂，但在将氨甲环酸与旁路剂联合使用时应谨慎可能增加血栓的发生率。

清除抑制物是指从确诊AHA 开始使用免疫抑制剂，一线常使用糖皮质激素。 传统观点认为单用糖皮质激素3～4 周若无反应，可联用环磷酰胺或利妥昔单抗治疗，有效率达90%以上。 尽管联合使用有效率较高，但也伴随着较高感染相关的死亡率，特别是对老年患者。 据报道，根据AHA 预后分层发现，FⅧ因子活性小于1 或者抑制物滴度大于20 BU／mL为独立预后不良因素，一线方案应用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗。 如果一线治疗3～5 周后没有反应，应考虑二线治疗。

本研究纳入了三例病例。 第一例病人为育龄期女性，有系统性红斑狼疮病史，伴有单纯APTT 延长，37 ℃孵育2 h 后仍不能纠正，且狼疮抗凝物阴性，诊断明确。 患者一线治疗方案无效，给予二线方案硼替佐米治疗后抑制物滴度逐渐下降，FⅧ活性逐渐恢复至50%，虽然治疗时间较长，但最终患者获得了完全缓解，目前随访仍正常。 据文献报道难治性AHA 患者对硼替佐米有反应［19⁃20］，故对于难治性AHA 患者提供了临床实践的证据。 第二例病人为老年女性，结合相关检查及临床表现明确AHA诊断，既往有恶性实体肿瘤史，病情稳定，心脏单腔起搏器植入术2 年，华法林抗凝中发现皮肤瘀斑，查凝血分析发现单独的APTT 延长。 文献复习表明50%的AHA 没有病因，但可由恶性肿瘤或者药物等引起，通过该患者我们发现虽然该患者既往有恶性肿瘤乳腺癌，通过影像学及抽血化验结果并未发现疾病进展或复发。 文献报道某些药物可引起AHA，如青霉素、磺胺类、苯妥英、干扰素、阿达木单抗、阿替利珠单抗等［21］。 该患者发病前一直口服华法林，虽然未发现华法林单独引起AHA 的报道，但是有一例患者在肝素抗凝过渡华法林过程中发生AHA，且共存狼疮抗凝物。 患者既往有心脏单腔起搏器植入术，其中剪切应力增加可导致血管性血友病因子的破坏即获得性血管性血友病综合征（AVWS），但剪切应力增加的心血管疾病一般因子活性不低，除非vWF 减低，结合该患者FⅧ活性下降及抑制物滴度升高等暂不考虑。 该患者的FⅧ活性下降及抑制物滴度升高考虑预后不良，给予一线药物糖皮质激素联合环磷酰胺，效果差，故给予更换二线药物环孢素，效果可。 尽管患者5 周后获得部分缓解，但最终患者死于感染及心衰。 第三例病人给予一线的诊疗方案取得了较好的预后，随访至今病情仍稳定。

由此可知患者预后因素及治疗方案需要进一步临床实践和研究，以进行个体化治疗。 来自GTH⁃AH 01／2010 研究的结果发现FⅧ的活性＜1 IU／dL、抑制物滴度≥20 BU／mL 以及出现自身抗体IgA 为患者预后不良因素［22⁃23］。 但是免疫抑制治疗相关的死亡仍然影响着临床预后，特别是对老年患者。鉴于AHA 的预后多变，开展旨在建立临床上有效的缓解预测指标的研究迫在眉睫，最好是在应用统一方案治疗的大量的患者群体中进行。 根据不同的患者发病人群，如老年人体质差，应用免疫抑制剂后感染相关死亡率较高，期待临床有针对性的指南帮助明确预防感染的判断指标及应用抗生素的时机。

作者贡献声明陆小云负责采集、整理数据、撰写及修改论文；崔中水负责整理数据、患者随访；张子彦、徐瑞琴负责指导及审核论文

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突