获得性凝血因子ⅩⅢ缺乏伴静脉血栓病例及文献复习

陈惠娟（Chen Huijuan），缪颖洁（Miao Yingjie），周怡芳（Zhou Yifang），曹阳（Cao Yang），顾伟英（Gu Weiying），谢晓宝（Xie Xiaobao），贺白（He Bai）

常州市第一人民医院血液科，常州 213003；

凝血因子ⅩⅢ（coagulation factor ⅩⅢ，FⅩⅢ）是凝血瀑布反应中最后两个凝血因子之一，为构成稳定的纤维蛋白凝块所必需，故又称为纤维蛋白稳定因子，为正常凝血所必需的血浆蛋白酶。 FⅩⅢ缺乏症分为遗传性FⅩⅢ缺乏症和获得性FⅩⅢ缺乏症［1］。 遗传性FⅩⅢ缺乏症是一种罕见常染色体隐性遗传病，人群发病率1／200 万，以严重出血倾向、伤口愈合障碍为特征，出血发生频率、严重程度与残留FⅩⅢ活性相关［2］。 获得性FⅩⅢ缺乏症罕见，可发生于消耗过多、合成减少或免疫抑制介导，且多见于老年群体，临床出血症状重，可出现反复自发性出血，治疗困难，死亡率接近50%［1，3］。 本文报道1 例获得性FⅩⅢ缺乏症伴深静脉血栓形成患者。 该病例诊断过程曲折，经用免疫抑制剂治疗病情好转。本报道主要基于病例特点进行文献复习，旨在为临床出凝血障碍疾病诊治提供临床诊疗思路。

1 病例资料

病例：患者，男，74 岁。 2022 年6 月9 日因“左下肢肿胀疼痛3 天”收住血管外科，后因“左下肢肿胀疼痛半月余，感觉减退半天”于6 月24 日转至ICU。 既往有“高血压”病史10 年余，口服“苯磺酸氨氯地平片5 mg／日”，血压控制可；2021 年5 月行结肠息肉摘除术，术后无活动性出血。

初次起病：患者2022 年6 月6 日在家中不慎碰撞到左小腿，挤压右上肢软组织，逐渐开始出现左小腿及右上肢均匀性肿胀疼痛，进行性加重伴左腿内侧及右上肢皮肤青紫，6 月9 日收住血管外科，查左下肢动静脉血管彩超：左侧下肢腘静脉、胫后静脉血栓形成，左侧下肢大隐静脉血流通畅，左侧下肢动脉血流通畅（图1A）。 左大腿＋左小腿MRI 平扫：左大腿、左小腿肌间隙内血肿伴周围软组织水肿，左侧股骨上段骨髓内异常信号（图1B⁃D）。 期间监测患者Hgb 进行性下降（最低60 g／L），凝血四项无异常，诊断“下肢血肿（左）、下肢深静脉血栓形成（左）、贫血、高血压”，考虑患者DVT 为血肿压迫、局部血流淤滞所致可能，予卧床休息、抬高患肢、抗凝、消肿、输注RBC 纠正贫血等对症支持治疗。 经治疗后患者贫血纠正，监测Hgb 无进行性下降，于6 月22 日带药（利伐沙班）出院。

图1 初次发病时影像检查结果

再次发病：6 月23 日上午患者左膝关节以下感觉减退，至急诊就诊，查血常规：WBC 计数23．62×109／L，RBC 计数2．38×1012／L，Hgb 72 g／L，PLT 488×109／L，NE 90．20%；凝血功能：PT 15．2 s，APTT 30．3 s，FIB 浓度5．13 g／L，D⁃D 1．96 mg／L；急诊生化：高敏肌钙蛋白Ⅰ0．071 8 ng／mL，肌红蛋白＞4 126．0 ng／mL，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）125．0 U／L，肌酐167．4 μmol／L，K＋6．58 mmol／L，Na＋112．2 mmol／L；下肢动静脉彩超：左侧大腿、小腿多发血肿，左侧下肢深、浅静脉血流通畅，左侧下肢动脉血流通畅，以“下肢血肿”收住ICU。 入院查体：中度贫血貌，左下肢及腰背部大片青紫，左侧上下肢肿胀，左小腿局部红、皮温高，左膝以下感觉减退，四肢围度：左大腿围55 cm，右大腿围49 cm，左小腿围37．5 cm，右小腿围34 cm；左上臂围37 cm，右上臂围29 cm，左前臂围28．5 cm，右前臂围25 cm。 入院诊断考虑“下肢血肿（左侧）、上肢肿胀（左侧）、软组织感染、肾功能不全、电解质代谢紊乱、中度贫血、高血压”。 予以重症监护、鼻导管吸氧（3 L／min）、停用利伐沙班、纠正贫血、改善凝血功能、抗感染、CRRT 肾脏替代、护胃、纠正电解质代谢紊乱、碱化尿液、营养支持等对症支持治疗。

明确病因：经积极抢救，患者生命体征平稳，但患者多处新出现自发性血肿（四肢、腰背部，深静脉置管处），四肢围差无改善，复查血管彩超及CT 示多处血肿（图2），肝酶及胆红素升高（谷丙转氨酶76．0 U／L，AST 94．4 U／L，总胆红素84．1 μmol／L，直接胆红素56．1 μmol／L，间接胆红素28．0 μmol／L），住院期间每日输注RBC 2 U，Hgb 上升不明显。 患者出血原因不明，遂提请全院会诊，对常见的急性出血性凝血功能障碍的病因逐一排查，考虑凝血因子异常的出血性疾病可能。 进一步完善检查，血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）、血管性血友病因子活性（vWF：A）、因子Ⅷ促凝活性（Ⅷ：C）、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅱ活性位于正常范围之内。 尿素溶解法定性检测FⅩⅢ活性（送检苏州大学附属第一医院）结果：患者的尿素溶解时间小于30 min，而正常对照及患者家系成员24 h 不溶解，提示患者血浆FⅩⅢ的活性缺乏，尿素溶解试验阳性［4］。 综合病史特点，根据ISTH／SSC 标准2015 诊断考虑为“获得性凝血因子ⅩⅢ缺乏［5］，静脉血栓形成、软组织感染、肾功能不全、肝功能不全、电解质紊乱、中度贫血、高血压”。

图2 病情进展时影像检查结果

对因治疗：7 月5 日转入血液科，予甲基强的松龙1 mg·kg－1·d－1，每周减半量；静脉丙球400 mg·kg－1·d－1，共5 d 冲击，随后每周一次维持；CD20 单抗100 mg，每周一次，连续用药4 周，清除B 淋巴细胞、积极抗感染；同时辅以保肝、补充造血原料、止血、成分输血等对症治疗。 患者病情好转，左下肢、左上肢血肿逐渐吸收，8 月3 日复查下肢静脉彩超示双侧下肢DVT，予低分子肝素治疗，8 月16 日予出院口服强的松10 mg／d，利伐沙班10 mg／d 维持治疗，门诊随访复诊，患者血肿逐渐吸收消散。10 月9 日复查尿素溶解法定性检测FⅩⅢ活性：尿素溶解时间为8 h。

2 讨论

凝血因子ⅩⅢ／13（FⅩⅢ）是一种谷氨酰胺转氨酶，是凝血级联反应中最后两个因子之一，具有独特的化学性质和生理功能。 FⅩⅢ复合物是由两个催化A 亚基（FⅩⅢA）和两个非催化B 亚基（FⅩⅢB）形成的异四聚体。 它通过交联纤维蛋白单体，提供凝块稳定性和对纤维蛋白溶解的抵抗力，使血块更加致密和坚硬，并最终有助于止血和伤口愈合。 它在血小板依赖性凝块收缩、伤口愈合、组织修复、怀孕，甚至骨代谢中也发挥着关键作用［6⁃7］。

FⅩⅢ缺乏症的临床特点是自发性出血，或外科手术或侵入性操作后延迟出血，这是因为最初形成的凝血栓子机械性强度弱且不稳定。 患者可发生自发性的巨大血肿或颅内出血。 大多数凝血因子ⅩⅢ缺乏症患者年龄超过50 岁，且出血导致死亡的情况并不少见［1，8⁃10］。

本例患者反复自发性血肿形成，血小板计数及常规凝血检查无明显异常，但血肿无改善，经血管外科、ICU、血液科等多个学科联合会诊，对急性出血性凝血功能障碍的常见病因逐一排查，如血小板减少、口服抗凝药物、遗传性或获得性凝血因子缺乏、DIC 以及急性中毒、脓毒血症及肝功能损害等导致的凝血功能障碍等。 考虑患者起病前无服药病史，停用抗凝药物仍有进行性出血，肝脏合成功能无异常，辅助检查无自身免疫性疾病及肿瘤，实验室检查尚未达到DIC 及脓毒血症相关凝血功能障碍（SIC）诊断标准，最终考虑为凝血因子异常的出血性疾病可能，进一步检测“血友病全套”及“凝血因子全套”，但结果均在正常范围。 但患者反复血肿而常规凝血指标无异常，引起血液科医生关注，对由抗凝血因子自身抗体引起的罕见获得性出血疾病，多伴有常规凝血功能检查异常，但抗凝血因子ⅩⅢ抗体引起者除外［11］，无论是遗传性还是获得性FⅩⅢ缺乏症。由于许多医院的“凝血因子全套”检测不包括FⅩⅢ，因此FⅩⅢ缺乏症常常被漏诊和误诊［12⁃13］。 最终本例患者通过尿素溶解法检测FⅩⅢ活性降低得以确诊获得性FⅩⅢ缺乏症。 尿素溶解实验是目前临床上检测FⅩⅢ缺乏的初筛实验，是一种定性的方法［4］。 该方法对血浆中低于5 U／dL 的FⅩⅢ敏感，而正常样本的中位FⅩⅢ水平高于100 U／dL，故只能用于严重FⅩⅢ缺乏症的诊断，其结果阳性强烈提示FⅩⅢ缺乏，但阴性并不能排除FⅩⅢ缺乏的可能性［14⁃15］。 有条件应进行血浆FⅩⅢ活性定量检测，在诊断和监测治疗效果中具有重要意义。

获得性FⅩⅢ缺乏原因不明，可能由于自身免疫性疾病中系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等产生针对FⅩⅢA 或FⅩⅢB 抗体［5］，或者实体肿瘤，淋巴增殖性疾病［16］，骨髓增殖性肿瘤，或者某些药物导致了FⅩⅢ活性下降或功能抑制［12，17］，有部分FⅩⅢ抑制物在正常人体内自发产生［8］，罕见报道接种新冠疫苗出现抗FⅩⅢ抗体［18⁃19］。 此外，1%的遗传性FⅩⅢ缺乏患者在接受FⅩⅢ浓缩物替代治疗后可产生FⅩⅢ抑制物［9］。

继发于抗FⅩⅢ抗体的自身免疫获得性因子ⅩⅢ缺乏症（AH13）是一种严重的出血性疾病，主要发生于老年人。 自身免疫性获得性FⅩⅢ缺乏症发病率极低，迄今为止，全世界发病大约100 多例，而超过60 例患者在日本确诊［20］。 AH13 难以诊断，因为常规凝血试验无法检测到异常［11，13，21］。 明确病因的最重要的检查是FⅩⅢ抗体检测。 血液科医生推测本例患者为免疫性获得性FⅩⅢ缺乏症，且免疫抑制治疗有效，尿素溶解纠正试验阳性可提示患者体内存在FⅩⅢ抑制物，明确由于抑制物所致的获得性FⅩⅢ缺乏症。 但由于检测条件限制，未进一步行尿素溶解纠正试验和抗FⅩⅢ因子抗体亚型检测，无法明确，这也是本研究的不足之处。 该患者仍需考虑FⅩⅢ活性下降或功能抑制所致获得性FⅩⅢ缺乏，如实体肿瘤、DIC 和肝硬化等，此类患者FⅩⅢ缺乏多为轻度，出血症状一般较轻，控制原发病后出血症状可缓解，尿素溶解纠正试验可被正常混合血浆纠正［12，17］，患者临床表现及相关辅助检查暂无依据。

FⅩⅢ在凝血过程中起着关键作用，FⅩⅢ缺乏症往往不易形成血栓，且有自发性出血倾向。 本例患者高龄，治疗期间长期卧床，为血栓形成的危险因素，考虑患者深静脉血栓形成的主要原因为长期的巨大血肿压迫状态下局部血流淤滞所致。 国外文献报道FⅩⅢ缺乏症伴DVT 的患者可在较短的时间内实现良好的静脉再通，这可能是因为在缺乏FⅩⅢ的情况下产生的血栓不稳定，容易发生纤维蛋白溶解，通过减轻血肿压迫有利于DVT 的缓解［19］。

关于获得性FⅩⅢ缺乏症治疗原则：包括停用可疑药物，原发病的治疗，血浆置换，应用免疫抑制剂、丙种球蛋白、血浆冷沉淀物、新鲜血浆及因子ⅩⅢ浓缩剂［22⁃23］、利妥昔单抗等，目的在于降低抑制物浓度，提高FⅩⅢ活性，控制出血症状，均可获得止血效果。 但因很多治疗均为个案报告，故疗效并不确切。由于目前国内FⅩⅢ浓缩物不可及，我们采取补充新鲜冰冻血浆替代治疗，并予以糖皮质激素免疫抑制治疗，静脉丙种球蛋白封闭抗体，CD20 单抗清除B淋巴细胞产生抗体，患者血肿逐渐吸收好转，复查尿素溶解时间较前延长，但仍为阳性。 文献报道经过治疗有效的患者中，大部分患者FⅩⅢ活性有所提升，但未达正常水平［19，24⁃26］。 本例患者治疗后血肿吸收，考虑免疫治疗有效，出院后继续采取低剂量糖皮质激素维持治疗，自出院以来，一直没有出血症状。

国外有文献报道获得性FⅩⅢ缺乏治疗过程中颅内出血死亡的病例［8，13］，提醒临床医师，对不明原因的严重出血，且出现严重的全身症状，而常规凝血功能检查无异常的患者，应考虑获得性FⅩⅢ缺乏，尽早完善相应的检查并积极治疗，以免贻误病情，增加患者的痛苦，甚至威胁到生命。

作者贡献声明陈惠娟负责文章撰写；贺白负责指导研究；顾伟英负责论文校稿；缪颖洁负责插图处理；周怡芳负责文献资料搜集；谢晓宝负责患者病例总结；曹阳负责文献资料筛选

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