肺动脉内异物致肺栓塞伴急性免疫性溶血1 例

谢琼妮（Xie Qiongni），韦敏（Wei Min），刘琴（Liu Qin），谢春红（Xie Chunhong），韩秋丽（Han Qiuli），潘秋燕（Pan Qiuyan），杨建青（Yang Jianqing），黄锦雄（Huang Jinxiong）∗

1．柳州市人民医院血液内科，柳州 545006；2．柳州市人民医院放射科，柳州 545006；3．柳州市人民医院输血科，柳州 545006；4．柳州市人民医院肝胆外科，柳州 545006；

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一种常见、多发病，临床表现无特异性，容易出现漏诊或误诊，病死率高。 此外，PE 可由多种原因引起，查找与治疗导致PE 的原发疾病，做好PE 的早期诊断、鉴别诊断和寻找病因，对降低PE 的病死率和改善远期预后有重要意义。

地中海贫血（thalassaemia，TM）是由于珠蛋白基因异常，导致珠蛋白链比例失衡，引起血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白链在红细胞内聚集成不稳定产物的遗传性贫血性疾病。 临床表现为小细胞低色素性贫血、无效红细胞生成及溶血。 α 地中海贫血为α 珠蛋白基因缺失或点突变引起，⁃α4．2和⁃α3．7是最常见的α 地中海贫血基因型［1］。 输血依赖型地中海贫血产生不规则抗体风险较高，导致交叉配血不合，影响输红细胞疗效及安全性。 因此，对这类患者进行不规则抗体筛查尤为重要。 本文对1 例α 地中海贫血左肺上叶肺动脉内异物致肺栓塞合并交叉配血不合急性免疫性溶血临床案例进行分析，并复习文献，旨在加深对PE 病因诊断重要性的认识，以及总结交叉配血不合急性免疫性溶血的地贫患者治疗经验，以期提高PE 病因诊断水平及地中海贫血患者因交叉配血不合导致急性免疫性溶血的治疗水平。 本研究经过医院伦理委员会批准通过［伦理审批号：2023（KY⁃E⁃01）］，患者知情并同意该病案以个案报道的形式发表。

1 病例资料

患者男，36 岁，汉族，因“咳嗽伴痰中带血10天”于2022 年8 月14 日首次入院。 患者于2022 年8 月初出现咳嗽，阵发性，伴痰中带血，色鲜红，无胸痛、呼吸困难，无低热、盗汗、消瘦等。 既往史：7 岁时诊断地中海贫血，多次输血，平均3 月输红细胞1次，每次1～2 U，病情均好转。 查体：贫血貌，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，肝肋下未触及，巨脾：Ⅰ线：8 cm，Ⅱ线：9 cm，Ⅲ线：－1 cm。 实验室检查：血常规：WBC 6．88×109／L，Hb 75 g／L，PLT 292×109／L，呈小细胞低色素性贫血；血型鉴定：O 型Rh（D）阳性；CRP：6．76 mg／L；葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶活性：227 IU；血清铁蛋白：2 547 ng／mL；T⁃SPOT：阳性；地中海贫血基因筛查：α 型地中海贫血（⁃⁃／⁃α4．2）。 辅助检查： CT肺动脉造影（ computed tomography pulmonary angiography，CTPA）：左肺动脉干肺栓塞，左侧支气管动脉显示（1 支），左肺上叶尖后段炎症性病变。 诊断：①支气管动脉畸形并咯血；②肺动脉血栓栓塞症（低危组）；③继发性肺结核；④α 型地中海贫血（HbH 病基因型：⁃⁃／⁃α4．2）；⑤G⁃6⁃PD 缺乏。2022 年8 月17 日起反复发热，体温最高39．9 ℃，8 月22 日复查Hb 55 g／L，于8 月23 日及26 日分别输注O 型Rh（D）阳性去白红细胞1．5 U，复查Hb 升至63 g／L。 住院期间接受了抗结核、低分子量肝素钙抗凝治疗，病情好转后出院。

2022 年9 月10 日患者因“咯血6 小时”再次入院，量约150 mL，伴发热，体温37．6 ℃，查血常规：WBC 7．03×109／L，Hb 51 g／L，PLT 168×109／L。CRP：16．60 mg／L。 胸部CT：左肺上叶尖后段感染；左肺上叶肺动脉走行区细条状稍高密度影，异物待排（图1）。 患者咯血症状无改善，未见明确肺结核诊断依据，停用抗结核治疗。 患者经哌拉西林钠他唑巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠联合伏立康唑抗细菌及真菌感染，低分子肝素钙抗凝，叶酸及维生素B12 片补充造血原料，治疗效果差。 为明确咯血原因及肺部病变性质，患者有手术适应证，但血红蛋白进行性下降，无手术条件。 为提升血红蛋白，为手术创造条件，于9 月11 日及12 日分别输注O 型Rh（D）阳性去白红细胞2 U，复查Hb 升至58 g／L。9 月14 日患者解浓茶样尿，伴乏力，重度贫血貌、皮肤巩膜轻度黄染，Hb 下降至54 g／L，提示存在急性血管内溶血，于9 月15 日凌晨输注O 型Rh（D）阳性洗涤红细胞2 U，输血结束后3 h 患者出现寒战、高热，体温39 ℃，伴咯血，予碱化尿液、加强抗感染、补充造血原料，并于9 月18 日起使用甲泼尼龙40 mg，每日一次治疗。 9 月19 日患者乏力加重、呼吸急促，尿色加深，复查Hb 27 g／L，Hct 9．9%；TBIL 26．2 μmol／L；DBIL 8．4 μmol／L；IBIL 17．8 μmol／L；LDH 571．6 U／L；血浆游离血红蛋白：117．52 mg／L；血清结合珠蛋白：0．02 g／L；直接抗人球蛋白试验阳性，抗体筛查试验阳性；尿常规：尿胆红素1＋，尿胆原：70 μmol／L。 提示为免疫性血管内溶血，洗涤红细胞输注无效，存在溶血危象，紧急联系输血科进行配血，发现交叉配血不合。 结合血浆不规则抗体鉴定结果，初步考虑该患者存在Ec 抗体及其他尚未明确的不规则抗体。 因病情危重，输注洗涤红细胞后溶血加重，血红蛋白下降，甲泼尼龙治疗效果差，患者无经济条件使用利妥昔单抗，立即予以血浆置换治疗共3 次（置换血浆量40 mL·kg⁃1·次⁃1，置换液为新鲜冰冻血浆及冰冻血浆），同时启动《特殊情况紧急抢救输血推荐方案》［2］，并对该患者进一步进行血清学检测，确定其Rh 血型为CCDee，Kidd 血型JK（a⁃b＋），血清鉴定出抗⁃Ec 及抗⁃Jka不规则抗体（广西壮族自治区血液中心完成），给予O 型Rh（D）阳性且Ec 及Jka抗原阴性洗涤红细胞共7 U（分别于9 月21 日、22 日、24 日输注）。 1 周后患者肺部感染得到控制，复查血红蛋白稳步提升（图2），红细胞输注有效，血清胆红素降至正常，无迟发性溶血反应，病情好转。

图2 血红蛋白浓度变化趋势图

2022 年10 月9 日复查Hb 99 g／L，DAT 弱阳性，抗体筛查试验阳性。 CTPA：左肺动脉肺栓塞栓子较前增大；左肺上叶尖后段感染较前吸收；左肺上叶肺动脉走行区细条状稍高密度影，伴远端新见积气，异物待排。 经多学科会诊，认为：在充分抗凝治疗之后，左肺栓子增大，内科治疗效果差，需手术治疗，10 月20 日全麻下行胸腔镜左肺动脉异物取出术，术中于左肺动脉内见一根牙签，长约5．5 cm（图3）。 患者围手术期无需依赖输血。 术后血红蛋白稳定在73 g／L 以上，症状持续改善，脾脏较前缩小，左肋下4．5 cm 指可触及。 患者病情好转，激素逐渐减量，并于11 月1 日停用甲泼尼龙。 密切随访患者无不适主诉，12 月7 日血红蛋白恢复至90 g／L，疾病获得良好转归。

图3 经胸腔镜下完整取出的异物

2 讨论

肺栓塞是由内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起的肺循环障碍，其发病率为0．05% ～0．2%，易漏诊及误诊，死亡率占10%～30%，是心血管疾病死亡的第三大常见原因［3⁃4］。 明确PE 病因，有助于预防PE 复发，改善患者预后。 CTPA 是目前诊断PE 的金标准，影像学主要表现为肺动脉干增大、充盈缺损，需注意与伪影、急性非血栓性PE 如脂肪栓塞、气体栓塞、大动脉炎相鉴别［5］。 回顾分析本临床案例，该患者排除下肢深静脉血栓形成，近3 月无外伤史及手术史，CTPA 提示左上肺动脉血栓栓塞，多次复查影像学均提示左上肺动脉走行区稍高密度影，高度怀疑异物。 后经手术证实肺内异物为1 根长约5．5 cm 牙签。 组织病理学回报未见真菌及结核分枝杆菌感染依据。 患者咯血、发热、肺栓塞症状系左上肺动脉内异物所致，当去除异物之后，疾病痊愈，由此可见病因诊断的重要性。 患者无异物吸入史，1 年前有醉酒后外伤史，前胸壁受到不明物质剧烈撞击。 结合胸部影像资料及术中所见，推测牙签在剧烈撞击过程中穿透胸壁刺穿肺动脉，导致肺部感染及肺动脉血栓栓塞，临床表现为反复咳嗽、咯血，易误诊为肺结核、肺恶性肿瘤。 关于地中海贫血患者伴肺动脉内异物致肺栓塞的临床病例在国内外文献中少有报道。 因此，在临床上遇到反复咯血患者，需要仔细地询问病史，并进行全面的体格检查，尤其是治疗效果差者，且病因不明者可考虑外科手术治疗，尽早明确诊断。 本例患者在内科综合治疗基础上，采用微创手术的方式，在胸腔镜下彻底清除异物、取血栓及切除病变肺段，减少患者创伤，避免了远期并发症的发生，获得良好转归。

地中海贫血患者，尤其是输血依赖型，反复输注红细胞，产生不规则抗体的风险较高［6⁃7］。 不规则抗体是一种由多次输血或妊娠引起的血清特异性抗体，又称意外抗体，指除ABO 血型系统抗⁃A 和抗⁃B以外的其他红细胞血型系统抗体，是引起疑难配血、溶血性输血反应及新生儿溶血的主要因素。 不规则抗体分为IgG 和IgM 类，IgG 类能够引起输血不良反应，在临床输血中有重要意义。 Rh 血型系统是除ABO 血型以外的一个最为复杂和重要的红细胞血型系统，按免疫原性强弱顺序由强到弱分为D、E、C、c、e，其中E 抗原的抗原性仅次于D 抗原。 中国人群中不规则抗体检出率约为0．2%，其中Rh 血型系统的抗⁃E 抗体检出率较高，我国汉族人群中E 抗原阳性率约占53%［8］。 抗⁃Ec 是常见的Rh 血型系统复合抗体，约占7．6%［9］，在临床输血工作中检出抗⁃E 往往需进一步确定是否合并抗⁃c。 本例血清中抗⁃E 和抗⁃c 作为复合体存在。 一项纳入102 名孕妇的回顾性队列研究指出，抗⁃c 可导致轻到中度的新生儿溶血性疾病，抗⁃E 通常也与轻至中度溶血性疾病有关，且预后良好，而抗⁃Ec 复合抗体则与严重的胎儿或新生儿不良结局相关，包括流产、胎儿宫内死亡或围产期死亡［10］。 Kidd 属于一种稀有血型，主要由Jka和Jkb2 个抗原组成。 Kidd 血型抗原免疫原性较弱，抗体检出率较Rh 系统抗体低。 Jka抗体绝大部分为IgG 类抗体，在血清中极不稳定，长期不受抗原刺激时抗体消失迅速，常容易漏检，再次接受抗原阳性红细胞会迅速产生记忆性抗体，抗体效价剧增，并激活补体引起溶血反应［11］。 本例患者含有抗⁃Ec 及抗⁃Jka抗体，血清中同时存在2 个血型系统的不规则抗体。 我们对近年来报道的血液病患者伴不规则抗体致红细胞输注无效相关文献进行复习，总结患者的不规则抗体检出情况及输血相关临床特征（表1）［7，9⁃15］。 共纳入7 篇文献，7 位患者平均年龄52．9 岁，既往均有输血史，多次输血无效。 对上述患者进行抗体特异性鉴定，筛选相应抗原阴性且配血相合的红细胞进行输注，无不良反应，均获得较好疗效。 因此，对于需要反复输血的患者，产生不规则抗体风险增加，输血前需进行不规则抗体鉴定并明确抗体性质，选择相应抗原阴性且交叉配血相合的红细胞进行输注，是红细胞输注安全有效的保障。临床输血工作中已将供受者ABO 及RhD 血型抗原列为输血前常规检测项目，尚未将RhE、C、c、e、Jka等其他稀有血型抗原列入常规检测范围，ABO 及Rh 抗原以外的其他抗原非同型输注会刺激机体产生不规则抗体，再次输血容易引起交叉配血不合及严重溶血反应。 对于需多次输血、抗体筛查阳性患者，除ABO 及RhD 同型相容性输注外，输血前应注意检测稀有血型抗原及鉴定不规则抗体，选择ABO、Rh 及其他重要血型相同的多份同型血液进行交叉配血，选择“最小不相容性”即交叉配血反应最弱的血液进行输注［16］。

表1 血液病患者伴不规则抗体致红细胞输注无效相关文献分析

本例患者因严重贫血、出现缺氧症状、交叉配血不合，而进行紧急输注红细胞抢救。 参照《交叉配血不合或／和抗体筛查阳性患者紧急抢救输血推荐方案》［2］，输血科筛选了与患者ABO、Rh 同型即Ec、Jka抗原阴性，且交叉配血阴性的供者红细胞进行输注。 输血后进行监测及疗效评价，红细胞输注安全有效，但疗效维持时间约1 月余，溶血性贫血再次加重。 究其原因为异物导致PE、肺部感染诱因仍然存在，此外，该患者体内存在不规则抗体等，导致激素疗效差。 对于激素治疗效果差的严重免疫性溶血性贫血患者，利妥昔单抗可靶向清除产生自身抗体的B 淋巴细胞，作为二线治疗药物，目前逐渐被应用于难治性自身免疫性溶血性贫血［17］。 自身免疫性溶血性贫血采用治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）相关文献多为病例报告或单中心回顾性研究，证据等级低；美国单采协会（the American Society for Apheresis，ASFA）指南指出：TPE 对具有自身抗体的严重自身免疫性溶血性贫血患者作为Ⅲ类适应症2C 级推荐，即治疗此类疾病TPE 循证医学证据不足，最佳治疗决策需个体化［18］。 由于该患者因经济困难原因未选择使用利妥昔单抗，而采用TPE。 文献报道TPE 可有效清除血浆中包括引起溶血的免疫复合物、自身抗体等多种致病物质，降低对红细胞的破坏，对于激素联合人免疫球蛋白及利妥昔单抗治疗无反应的自身免疫性溶血性贫血患者，在加用TPE 后取得了很好的疗效，且起效迅速，为免疫抑制剂起效或下一步治疗赢得时间［19⁃20］。 TPE联合红细胞输注，其疗效也明显优于去白红细胞悬液及洗涤红细胞输注，且不良反应无明显增加，因此，TPE 可作为重症免疫性溶血抢救措施，特别是激素治疗无效时，可尽早启用TPE［21⁃22］。 该病例连续进行3 次TPE 联合输注交叉配血反应最弱的红细胞后，改善了贫血，为手术创造了条件。

综上所述，在临床遇到地中海贫血出现交叉配血不合急性免疫性溶血的患者，需要仔细地询问病史，并进行全面的体格检查，寻找诱发／加重溶血的病因，并及时予以去除；对于糖皮质激素、输红细胞疗效差者，及时启动TPE 或联合使用利妥昔单抗，对改善患者预后有重要意义。

作者贡献声明谢琼妮、黄锦雄负责撰写文章；韦敏、刘琴、谢春红负责收集、分析并整理病例数据；韩秋丽、潘秋燕、杨建青负责病例会诊分析、指导文章修改；黄锦雄负责修改文章和指导，所有作者均同意文章发表

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

致谢感谢柳州市人民医院血液内科班春梅、杨飞燕提供病例数据、呼吸与危重症医学科覃雪军、胸外科黄维佳、曹健斌、输血科李丽敏提供病例会诊分析意见