恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊口服治疗膝骨关节炎的临床研究*

刘钦岱，匡浩铭，白林寒，何瀚威，戎 宽，匡建军

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是临床上常见的骨关节疾病，属于中医学中“痿证”“痹证”的范畴。目前其具体的发病机制尚不明确，病理特点以关节软骨破坏、关节骨质增生、肌肉无力为主[1]，其典型临床症状主要表现为膝关节疼痛、活动受限、关节弹响，严重患者甚至可出现关节畸形[2]。KOA在我国患病率较高，症状性KOA的患病率为8.1%，女性患病率高于男性[3]。当前KOA尚无根治之法，临床上治疗原则主要是缓解患者膝关节疼痛、改善生理功能、提高患者生活质量。非甾体抗炎药的效果受到广泛认可，但其减轻疼痛、改善关节功能的效果有限，并且其药物副作用较大[4]。随着研究的深入，中西医结合治疗KOA的疗效得到广泛的认可。课题组前期研究[5]显示，口服恒古骨伤愈合剂治疗KOA效果显著。为探讨新的给药途径，丰富临床治疗选择，课题组设计了此次研究。本研究发现恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊口服治疗膝骨关节炎有较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照中华医学会编制的《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[6]。（1）膝关节出现疼痛；（2）X线片显示异常；（3）年龄≥40岁；（4）晨僵；（5）活动会产生骨摩擦感（音）。（1）合并（2）（3）（4）（5）其中任意一项即可诊断。中医辨证参考《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[7]中肝肾亏虚证拟定。主症：关节隐隐作痛。次症：腰膝无力，酸软不适，遇劳更甚。舌质红，少苔；脉沉细无力。具备主症并且同时有次症1项或以上，结合舌脉即可辨证。

1.2 纳入标准 （1）符合KOA肝肾亏虚证诊断标准；（2）单侧膝关节患病；（3）年龄40～65岁；（4）近1个月内未接受针对KOA有治疗作用的其他疗法；（5）膝关节K-L分级为Ⅰ～Ⅱ级；（6）自愿参加本课题研究，签署知情同意书，保证完成完整的治疗流程。

1.3 排除标准 （1）合并有心、肝、脾、肾等脏器疾病并长期坚持服药的患者；（2）膝关节疼痛严重有手术指征者；（3）易过敏体质，对本研究所使用的药物过敏者。

1.4 研究对象 选择2021年9月至2022年6月湖南省中医药研究院附属医院门诊确诊符合纳入标准的60例KOA肝肾亏虚证患者，随机分为对照组和治疗组，每组30例。本次研究已获得湖南省中医药研究院附属医院伦理委员会的批准（批号:伦审[2022]49号）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，0.2 g/粒）口服，0.2 mg/次，1次/d，12 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.5.2 治疗组 在塞来昔布胶囊（同对照组）的基础上使用恒古骨伤愈合剂（云南克雷斯制药股份有限公司，主要成分：黄芪，人参，红花，三七，杜仲，鳖甲，陈皮，钻地风，洋金花，25 mL/瓶）定向透药治疗。透药机器为电致孔治疗仪（广州市侨鑫医疗器械科技发展有限公司，粤械注准20192091262）。恒古骨伤愈合剂（约5 mL）倒入容器中，将2块无菌纱布折叠成电极片大小（5 cm×7 cm），放入配比好的容器中，待充分浸润后取出拧出多余药液，以纱布浸润湿透为度，用电极片固定于患者治疗部位，打开电源开关，脉冲电的强度为1～10，温度为40～45 ℃，脉冲电使用强度及透药实际温度以患者感觉舒适为宜，治疗时间为30 min，隔天1次，12 d为1个疗程，持续治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 VAS评分 治疗前后评定患者VAS评分，疼痛程度分为0～10分，由患者自主评分，评分越高疼痛越严重[8]。

1.6.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分 治疗前后从患者的疼痛、僵硬、日常活动困难程度3个角度来评价，分数越高代表患者关节活动受限越严重[9]。

1.6.3 中医证候评分 根据关节疼痛、畏寒、发热、肿胀、倦怠乏力、腰膝酸软6项症状体征评分，各症状体征按无、轻度、中度、重度，分别计0、1、2、3分，评分越高代表患者疾病越严重[6]。

1.6.4 症状积分 治疗前后根据疼痛、活动与疼痛的关系以及功能障碍相关的特殊检查分项（夜间卧床疼痛、晨僵或起床后痛加重、行走时疼痛、坐位站立疼痛、最大行走距离、日常活动、登上标准登机梯、走下标准登机梯、蹲下或弯曲膝关节、不平路面行走）评定症状积分，以轻、中、重分级进行加权评分，总分为50分，每个项目轻度计1分、中度计3分、重度计5分[10]。

1.6.5 膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量 分别于治疗前、治疗完成后2 d抽取患者膝关节液，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量。上述ELISA试剂盒购自深圳晶美生物制剂有限公司。

1.7 疗效标准 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]拟定。症状积分减少百分比=[(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分]×100%。（1）临床控制：疼痛、肿胀等症状消失，关节活动无受限，症状积分减少百分比≥95%。（2）显效：疼痛、肿胀等症状消失，关节活动受限不显著，70%≤症状积分减少百分比<95%。（3）有效：疼痛等症状、肿胀基本消除，关节活动度轻度限制，30%≤症状积分减少百分比<70%。（4）无效：疼痛、肿胀等症状与关节活动度无明显改变，症状积分减少百分比<30%。

1.8 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件对所采集数据进行统计与分析，计数资料比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，符合正态分布且方差齐，组间比较采用成组t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为93.33%（28/30），对照组总有效率为70.00%（21/30），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组患者VAS评分、WOMAC评分、中医证候评分比较 两组患者治疗前VAS评分、WOMAC评分、中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后VAS评分、WOMAC评分、中医证候评分均低于治疗前（P<0.05），且治疗组患者治疗后VAS评分、WOMAC评分、中医证候评分均低于对照组（P<0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后VAS 评分、WOMAC 评分、中医证候评分比较 （±s，分）

表3 两组患者治疗前后VAS 评分、WOMAC 评分、中医证候评分比较 （±s，分）

VAS评分 WOMAC评分 中医证候评分治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组 30 6.40±0.71 3.81±0.83 13.463 0.000 35.78±3.52 24.67±2.73 21.749 0.000 13.81±1.37 7.29±0.54 15.216 0.000治疗组 30 6.61±0.73 2.92±0.91 11.536 0.000 35.29±3.89 21.32±1.95 19.416 0.000 13.76±1.45 5.54±0.37 17.368 0.000 t 0.547 4.671 0.853 7.936 0.631 5.438 P 0.734 0.000 0.679 0.016 0.713 0.002组别 例数

2.4 两组患者膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量比较 两组患者治疗前膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于治疗前（P<0.05），且治疗组患者治疗后膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于对照组（P<0.05）。（见表4）

表4 两组患者膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3 含量比较 （±s）

表4 两组患者膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3 含量比较 （±s）

IL-1β（pg/mL） TNF-α（pg/mL） MMP-3（μg/L）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组 30 83.55±19.61 53.29±12.72 26.742 0.000 122.80±18.36 73.67±13.05 30.367 0.000 29.53±6.24 19.28±3.31 9.739 0.000治疗组 30 85.70±16.54 42.36±9.35 29.143 0.000 123.29±15.41 40.52±11.75 41.834 0.000 30.57±5.13 13.47±3.27 13.624 0.000 t 0.826 13.738 0.975 21.926 0.591 12.352 P 0.637 0.000 0.741 0.000 0.332 0.026组别 例数

2.5 安全性评价 研究过程中，两组患者均未见严重不良反应，治疗组出现3例胃肠道不适，对照组出现6例胃肠道不适。两组患者症状较轻，均未行针对性治疗，症状自行缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示恒古骨伤愈合剂定向透药与塞来昔布胶囊的联合使用，未造成患者不良反应加重。

3 讨 论

KOA是由于多种因素导致的慢性骨关节疾病，我国的患病率较高，其发病率与患者年龄成正相关[11-12]。在日常生活中膝关节负重大，KOA的罹患影响着患者的日常生活质量。目前临床中对于KOA初期症状较轻的患者，基础治疗是首选方式[13-14]。中期KOA患者采用药物治疗，药物主要为非甾体抗炎和软骨保护类两大类。但非甾体抗炎药疗效较为单一，副作用较大，对患者胃肠道、肾脏都具有一定的负面影响；软骨保护类药物的使用仍有一定争议，有指南反对使用透明质酸、氨基葡萄糖和软骨素治疗症状性KOA患者[15]。晚期KOA患者以手术重建治疗为主，但手术费用相对较高，并且术后康复期过于漫长。所以，探寻一种疗效好且安全的非手术治疗方案为本课题的研究方向。

中医学认为KOA的病因多为年老体弱，肝肾亏虚，筋骨失于濡养[16-18]，常见关节肿胀，屈伸不利。筋络不通，不通则痛；筋骨失养，不荣则痛，故出现膝关节疼痛[19]。本病治宜补益肝肾，舒筋止痛。恒古骨伤愈合剂[20-23]为彝药古方。方中杜仲、鳖甲共为君药，具有补肝肾、强筋骨之功。《本草备要》记载：杜仲“色紫入肝经气分。润肝燥，补肝虚。子能令母实，故兼补肾。肝充则筋健，肾充则骨强，能使筋骨相著（皮中有丝，有筋骨相著之象）。治腰膝酸痛。”红花、三七配伍为臣药，活血止痛；人参、黄芪、陈皮、钻地风、洋金花共为佐药，人参益气通脉，黄芪补气生血，陈皮健脾行气，钻地风舒筋活络，洋金花镇静止痛；全方共行补益肝肾、舒筋止痛之效。现代药理学研究显示，恒古骨伤愈合剂可通过调控TGF-β1、NF-κB等通路[23-24]来抑制炎症、软骨破坏及破骨细胞生长，加速KOA的康复。恒古骨伤愈合剂能改善血液微循环、抗炎镇痛[25-26]。定向透药[27-29]具有操作简便、安全有效等特点。根据生物电药导理论，非对称中频脉冲电流所产生的电磁场生成定向推动力，能使药物离子中的有效成分更快速、高效、深入地作用于治疗部位；另外电流产生的电磁场能够降低皮肤电阻，扩张毛细血管和微小动脉，改善局部微循环。本药长期运用于临床治疗，效果显著，为了降低临床副作用，扩展其给药途径，加速膝关节炎的康复，故开展了本次临床研究。

本研究结果显示，治疗组总有效率优于对照组（P<0.05），说明恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊治疗KOA的临床疗效优于单独使用塞来昔布胶囊。治疗组患者治疗后VAS评分、WOMAC评分、中医证候评分均低于对照组（P<0.05），膝关节液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于对照组（P<0.05），表明恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊能有效缓解疼痛，改善膝关节的功能。恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊使用安全性较高，未增加不良反应，具有较高的临床应用价值。

本研究存在样本量较小的问题，因此未来研究将要进行大样本量的研究，并且延长随访时间来证实恒古骨伤愈合剂定向透药联合塞来昔布胶囊疗效的持久性及安全性。