应用海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣67 例疗效观察

王学军，梁秀宇，王强，李铁男，秦朋，姚放

（沈阳市第七人民医院，沈阳 辽宁 110003）

鲜红斑痣（Port-wine stains，PWS）又称葡萄酒样痣是一种先天性毛细血管畸形[1]，PWS 的发病与多种因素密切相关，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白q 多肽基因突变、血管组成成分异常、血管生长相关因子异常、组织中蛋白激酶异常活化、血管神经比例异常均在PWS 的发病中占有重要地位，多种因素相互作用，导致血管异常的扩张[2]。婴儿出生时的PWS发生率为0.3%～0.5%[3]。常累及面颈等暴露部位，PWS 初起为真皮乳头层和网状层的小血管扩张，血管直径逐渐变大使皮损进行性变厚并累及真皮深层和皮下组织[4]。随年龄的增长皮损颜色可逐渐加深，面积可逐渐扩大，皮损厚度可逐渐增加，甚至可产生结节，对患者的身心健康造成巨大影响。从90年代起，光动力疗法（PDT）开始用于PWS 的治疗，取得了非常好的疗效，尤其是2013 年以后新一代光敏剂海姆泊芬（Hemoporfin）应用后，PWS 的治疗效果更是显著提高[5-6]。我院从2017 年3 月开始应用海姆泊芬光动力疗法（HMME-PDT）治疗儿童及成人的PWS，患者已经达200 余例，最小的患者年龄1 岁，目前临床效果较满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 2017 年3 月—2019 年3 月，在沈阳市第七人民医院门诊确诊为PWS 的患者，均为鲜红型和紫红型。皮损为所有患者均未接受过脉冲染料激光、手术或冷冻方法治疗。患者共67 例，其中男27 例，女40 例；患者年龄1～45 岁，平均（8.23±10.30）岁，其中1～2 岁的患者19 例，3～10 岁的患者34 例，11～14 岁的患者4 例，14 岁以上成年患者10 例；病程1～45 年，平均（4.46±3.25）年。

1.1.2 仪器及参数 海姆泊芬：0.1 g/瓶（国药证字H20163349，泰州复旦张江生物医药股份有限公司）。发光二极管（LED）治疗仪（武汉光电技术革新股份有限公司，中国），532 nm 波长的LED 光。光源能量剂量为96～115 J/cm2，功率密度80～95 mV/cm2。面部图像分析系统（VISIA）检测仪（Canfield 公司，美国）。

1.2 方法

1.2.1 签署知情同意书 在治疗前首先征得患者或家属（未成年患者需家属同意）的同意，履行告知责任、告知治疗存在的风险及预后。签署知情同意书和海姆泊芬监测表。

1.2.2 海姆泊芬的使用方法 标准为5 mg/kg（此药无需试敏）。治疗时按海姆泊芬应用说明书进行操作：成人使用前的配制量为用生理盐水将原液稀释至50 mL，采用注射泵在20 min 内全部泵入体内。药物泵入10 min 时，开始用532 nm LED 光源照射约20 min；儿童使用前的配制量为用生理盐水将原液稀释至25 mL，采用注射泵在10 min 内全部泵入体内。药物泵入5 min 时，开始用532 nm LED 光源照射约20 min。

1.2.3 试验方法 照射前用红黑布保护患者正常皮肤，充分暴露皮损，调整光源照射距离（10～30 cm），根据患者年龄、皮肤颜色、皮肤质地、皮损颜色及皮损厚度调整功率密度、照射时间及能量剂量（基础剂量110 J/cm2）。同时注意保护鼻唇沟及鼻面沟等易留瘢痕部位。

1.2.4 试验过程处理方法 如治疗区出现灰白色改变要及时终止治疗。如无灰白色改变时，按预定时间停止治疗。术后间断冰敷2～3 d，减轻不良反应。并嘱患者治疗后避免强光照射约2 周。治疗间隔为8～12 周。

1.3 不良反应 使用HMME-PDT 常见的不良反应有瘙痒、烧灼感、疼痛、肿胀、紫癜、水疱、结痂、色素沉着、色素减退、感染及局部瘢痕等。同时注意有无药物引起的全身不良反应，包括光敏反应及胃肠道反应。

1.4 疗效判定标准 使用同一单反数码相机在同一诊室、采集相同背景下进行拍照。并结合使用VISIA（无创性皮肤生理功能检测仪），判定依据参考文献[7-8]稍做修改。治愈为：治疗部位颜色大部分消退，皮损改善程度≥90%；显效为：治疗部位颜色明显消退，皮损改善程度60%～90%；好转：治疗部位颜色部分消退，皮损改善程度20%～60%；无效：治疗部位颜色无明显改变，皮损改善程度＜20%。治疗总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%[9]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0 软件进行数据处理，计量数据资料以均数±标准差（±s）表示，采用方差分析及t 检验；不符合正态分布计量资料采用非参数检验中的秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄PWS 患者应用HMME-PDT 治疗后临床疗效的比较 2017 年3 月—2019 年3 月共有67 例患者完成了6 个月以上的治疗。不同年龄阶段的PWS 患者，总有效率也有所不同。HMME-PDT 治疗的患者总有效率为76.12%。14 岁以下患者总有效率为80.70%，14 岁及以上患者总有效率为50.00%。2 组总有效率比较，差异有统计学意义（P=0.036）。14 岁以下患者的总有效率大于14 岁以上患者。但14 岁以下患者在不同阶段总有效率各组间比较，差异无统计学意义，见表1。

表1 不同年龄PWS 患者疗效比较 例

2.2 患者皮损面积及颜色的临床变化

2.2.1 患者经HMME-PDT 治疗后，皮损面积按治疗前、治疗6 个月后进行统计，不同年龄阶段患者治疗前后皮损面积的比较，其中只有11～14 岁年龄患者治疗前后皮损面积比较差异无统计学意义，1～2 岁年龄组、3～10 岁年龄组及14 岁及以上年龄组治疗前后皮损面积比较差异均有统计学意义（P<0.05），说明病损部位治疗后有明显改善，见表2。

表2 不同年龄PWS 患者治疗前后皮损面积的比较 （cm2，±s）

表2 不同年龄PWS 患者治疗前后皮损面积的比较 （cm2，±s）

?

2.2.2 患者经HMME-PDT 治疗后皮损面积、皮损颜色及VISIA 图像变化 患者经治疗后皮损的面积、颜色及厚度均有一定的变化。此外借助VISIA图像技术，对皮损处颜色及血管的变化有一定的改善。见图1～3。

图1 患者治疗前后临床照片

图2 儿童患者治疗前后临床照片

图3 患者治疗前后临床照片及VASIA 图像

2.3 不良反应 在应用HMME-PDT 治疗PWS 术后主要出现的不良反应是瘙痒、烧灼感、疼痛和肿胀。67 例患者中，有60 例出现瘙痒、烧灼感和肿胀均为轻度，7 例未出现上述不适。针对疼痛，19 例重度疼痛，33 例中度疼痛，14 例轻度疼痛，1 例无疼痛，大约1～2 d 消退。无明显紫癜和水疱发生，无明显色素沉着、色素减退及术后无瘢痕形成。

3 讨论

PWS 往往在出生时出现，大多为单侧性发生，偶为双侧性，可累及到黏膜，也可能是某些综合征的临床皮肤表现。PWS 好发于面部、颈部，约占75%～80%。PWS 的发生在临床上并不少见，由于大多数畸形发生在暴露部位，会对患者的精神心理和正常生活产生严重影响。随着居民生活水平的提高，人们对皮肤美容的要求不断升高，低龄儿童及成年人治疗PWS 的需求增加。治疗PWS 方法可有液氮冷冻、超脉冲CO2激光治疗、浅层X 线照射、微波和硬化剂等，但这些治疗方法多因临床不良反应较大或疗效欠佳，逐渐不予使用[10]。近十几年来，随着脉冲染料激光（PDL）及PDT 的应用[11]，给PWS 的治疗带来了新的变化。其中532 nm、585 nm 及595 nm PDL 均是治疗PWS 较常见的激光[12]。PDL 可有效抑制瘤体内血管内皮细胞的增殖速度和范围，彻底修复毛细血管微环境，进而治愈PWS。但由于PDL 作用在血红蛋白上，故对于血管管腔直径＞150 μm 或者＜50 μm 时作用受限，对于年龄较小且面部皮损较大的患者疗效仍不明显[13]。随着PDT 的发展及光敏剂不断更新，近几年成为治疗PWS 的优先选择。PDT 是以光、光敏剂、氧三者相互作用而形成的一种治疗方式[14]，光敏剂为血卟啉单甲醚。在光源的照射下，光敏剂会产生单态氧类活性基团，破坏病变血管内皮组织，因而病变血管因光毒性反应而被破坏，从而达到治疗效果[15]。这种方法对血管直径大小无明显的选择性，适应的范围较广。国内常用的第一代光敏剂包括血卟啉衍生物（HpD）[16]，如喜泊芬等在体内代谢慢、避光期长、毒性较大，主要适应证是针对肿瘤，限制了其临床应用。第二代光敏剂血卟啉单甲醚（HMME，注射用海姆泊芬）是近年来我国自主研发的一种新型单体卟啉类光敏剂，有结构明确、成分单一、光敏作用强、体内分布和消除迅速、机体内不良反应小等特点[17-18]。PDT 治疗中的光源也十分重要，LED 光是一种通过非热效应、低能量光调作用而发挥功能新型光源。由光子发射出来的能量，直接作用到靶细胞或靶组织上，有窄带、高能、大面的特点[19]。

我院从2017 年3 月开始使用HMME-PDT 治疗PWS，在临床治疗中发现，不同年龄阶段的PWS患者治疗后取得的疗效不同。本研究选取了完成6个月以上治疗的67 例患者进行研究。根据临床的实际情况及年龄大小，把患者分为4 组进行比较。结果表明HMME-PDT 治疗1～2 岁患者的总有效率高达89.47%，说明PWS 应早期治疗，甚至在幼儿期就可治疗。而14 岁及以上患者的总有效率会降低，这与血管的病变随着年龄增长而加重有关，会直接影响治疗效果。14 岁以下患者的总有效率大于14岁以上患者，但14 岁以下患者在不同阶段总有效率各组间比较差异无统计学意义。大部分患者皮损面积均有改善，经皮损面积测定及VISIA 检查均可证实，故临床上患者对治疗效果是非常满意的。研究中只有10～14 岁组患者治疗前后皮损面积比较差异无统计学意义，考虑与样本数量较少有关，此外还考虑这个阶段血管扩张、内皮细胞增生较剧烈，病情不稳定有关。而14 岁及以上患者，血管病情略平稳后，疗效可达到50.00%，与10～14 岁患者的总有效率50.00%相似。HMME-PDT 治疗后患者的不良反应较少，对局部的瘙痒、肿胀、烧灼感等大多数患者均可耐受且很快缓解。对疼痛的不适患者反应相对较重，67 例中19 例出现重度疼痛，33 例出现中度疼痛。这就需要治疗前后对患者进行细致的解释和安慰。此外在近4 年的HMME-PDT 应用中，只有1 例1 岁儿童出现明显的厚痂，厚痂在3 周内未缓解，局部出现化脓感染，外科抗炎治疗，暂时停止HMME-PDT 治疗。这种较严重不良反应的发生与患者对光敏剂的敏感性有关，也与光照时间有关。