肥大细胞在内脏高敏感中作用的研究进展

闫慧　张树辉　孔凡浩　隋蕙嬬　史宁

[ 关键词] 肥大细胞；内脏高敏感；电针刺激；综述

[ 中图分类号] R574 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0063-04

内脏高敏感是指患者的内脏器官对疼痛和其他感觉的阈值降低，引起内脏传入神经激活增加及相应大脑区域的错误激活，导致机体对局部刺激的敏感性增加[1]，临床上一般通过直肠测压对内脏的敏感性进行评估，在动物研究中则通过结直肠扩张刺激引发腹壁回撤反射评估内脏敏感性。内脏高敏感的机制分为中枢机制和外周机制。外周机制中，肥大细胞是内脏高敏感发生的关键因素之一[2]，肥大细胞活化脱颗粒释放的炎性介质影响多种信号通路，从而引起感觉信号传递异常，引起内脏高敏感的发生。近年来研究表明，电针刺激可以抑制肥大细胞活化和脱颗粒，影响神经- 内分泌调节网络，干预相关信号通路的信息传递，从而改善内脏高敏感。本文就肥大细胞参与内脏高敏感的途径及电针刺激改善内脏高敏感的机制进行简要综述。

1 肠道中肥大细胞

肥大细胞起源于骨髓造血干细胞，在神经- 免疫调节网络中发挥重要作用[3]。肥大细胞有大量的細胞表面受体，可以直接或间接地与激活剂、病原体、神经递质、和激素相互作用，参与调节多种生理反应[4]。在胃肠道中，肠肥大细胞主要位于固有层与黏膜下层，90% 的肠肥大细胞位于神经周围，是肠道的效应细胞。肥大细胞受到刺激会发生脱颗粒反应，释放细胞因子、蛋白酶、炎症趋化因子等物质[5]，影响肠神经系统与中枢神经系统之间的信息传递，参与内脏高敏感的发生。

2 肥大细胞在内脏高敏感中的作用

在解剖位置上，肥大细胞与感觉神经非常接近，其数目增加及过度活化脱颗粒是内脏高敏感形成的重要基础。Li 等[6] 通过诱导内脏高敏感大鼠模型，发现其肥大细胞数目增加，脱颗粒明显，而给予肥大细胞稳定剂之后的模型大鼠内脏高敏感得到改善。Kamphuis 等[7] 用乳果糖给小鼠灌胃，模型小鼠的内脏敏感性增加，其结肠肥大细胞的数量也增加。Xu 等[8] 诱导应激性肠易激综合征大鼠模型后给予结直肠扩张刺激，模型大鼠内脏敏感性升高，结肠组织中肥大细胞脱颗粒增加。综上所述，肥大细胞对内脏高敏感的形成具有重要作用。

在肠道中，肥大细胞过度活化脱颗粒，释放5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、组胺、类胰蛋白酶、前列腺素等物质，激活多种通路，进而引起内脏敏感性增高[9]。5-HT 是肥大细胞脱颗粒释放的重要递质，Coelho 等[10] 已经证明了肥大细胞脱颗粒释放5-HT 参与内脏高敏感的形成。此外，肥大细胞脱颗粒释放的介质之间相互影响、相互调节。Grabauskas 等[5] 发现肥大细胞分泌的组胺和蛋白酶可以激活环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），使肥大细胞合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）增多，激活背根神经节的前列腺素E2 受体，诱发内脏高敏感，但是其具体机制尚未完全阐明。

3 肥大细胞参与形成内脏高敏感的可能机制

3.1 肥大细胞活化蛋白酶激活受体2（proteaseactivatedreceptor 2，PAR2）/瞬时电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路

最新的研究表明肥大细胞分泌的类胰蛋白酶、组胺可以通过活化PAR2/TRPV1 通路引发内脏高敏感。类胰蛋白酶裂解并激活PAR2，PAR2 则通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）介导TRPV1 磷酸化，降低其开放阈值，引起Ca2+ 内流，脊髓传入神经兴奋性增高，导致肠道敏感性升高[11]。在Li 等[12] 的实验性研究中，肥大细胞稳定剂、PAR2 拮抗剂及TRPV1 拮抗剂均可以减轻内脏高敏感，进一步验证了肥大细胞活化脱颗粒触发PAR2/TRPV1 通路参与内脏高敏感的形成。

3.2 肥大细胞脱颗粒激活神经生长因子（nerve growthfactor，NGF）/原肌球蛋白受体激酶A（tyrosine kinasereceptor，TrkA）/TRPV1通路

TrkA/NGF 通路同样是内脏高敏感产生的重要机制。TrkA 是NGF 的特异性高亲和力受体，能够介导NGF 产生一系列生物学效应[13]。肥大细胞活化后NGF 释放增加，直接激活TrkA/TRPV1 通路，促进降钙素原相关基因肽（calicitonin gene relatedpeptide，CGRP）、P 物质（substance P，SP）等神经内分泌激素分泌，进而引起内脏高敏感的发生[14]。另一方面，NGF 激活肥大细胞上的TrkA 受体后，使肥大细胞脱颗粒释放过敏介质传递至神经末梢，提高初级传入神经纤维的敏感性[15]。此外，外周感觉神经元中表达的TRPV1 可被NGF 激活，导致Ca2+ 的内流，CGRP 和SP 的局部释放增加，进一步诱导内脏高敏感的发生[16]。在肠易激综合征及炎症性肠病等内脏高敏感模型中，Tan 等[17] 以及Chen 等[14] 均发现模型大鼠结肠组织中活化肥大细胞数目增多，肥大细胞分泌的类胰蛋白酶水平也增多，并且，结肠和背根神经节中NGF、TrkA和TRPV1 的表达同时降低，证明了肥大细胞引起内脏高敏感的机制与NGF/TrkA/TRPV1 外周传入通路密切相关。

3.3 促肾上腺皮质激素释放因子（corticotrophinreleasingfactor，CRF）调节肥大细胞激活促进内脏高敏感的发生

CRF 可以激活肠肥大细胞膜上CRF 受体1 的表达，介导肥大细胞脱颗粒，参与诱导内脏高敏感的发生[18]。Chen 等[19] 通过慢性应激诱导内脏高敏感大鼠模型，发现模型大鼠下丘脑及肠道中CRF 和CRF 受体1 的表达明显升高，通过电针刺激则能有效降低CRF 和CRF 受体1 的表达，并减少了肥大细胞的活化，从而减轻内脏高敏感。此外，研究发现急性或慢性应激反应可增加中枢神经系统和肠道组织CRF 的表达，与CRF 受体1 相互作用，刺激肠肥大细胞释放NGF，促进内脏高敏感的产生[20]。

3.4 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路调节肥大细胞激活促进内脏高敏感的发生

正常生理状态下，肠肥大细胞与细菌处于免疫耐受状态，细菌无法与肥大细胞发生相互作用，称为内毒素耐受[21]。细菌成分LPS 可以直接与肥大细胞上的TLR4 特异性结合，激活核转录因子NF-κB，促进TNF-α 等促炎因子的合成和释放，打破肥大细胞的内毒素耐受，引起内脏高敏感的发生[22]。Tang等[23] 证明了这个观点，其研究发现TLR4/ 促炎细胞因子信号传导可以参与调节内脏敏感性。Yang等[2] 通过电针刺激足三里，发现抑制结肠组织肥大细胞中TLR4 表达，可以调节结肠组织中肥大细胞的活化，减少肥大细胞脱颗粒，降低血清中促炎因子的水平，从而减轻内脏的高敏反应。

3.5 其他

真菌抗原通过Dectin-1/SYK 通路诱导肥大細胞脱颗粒。真菌抗原是肥大细胞的激活剂之一[24]，β- 葡聚糖是其中常见的一种[25]，Botschuijver 等[26]研究表明β- 葡聚糖可以促进肥大细胞释放炎性介质，且β- 葡聚糖可以通过与肥大细胞表面的Dectin-1 受体结合，调节Dectin-1/SYK 通路激活肥大细胞，进一步导致屏障功能破坏及内脏高敏感。此外，雌激素也可以促进肥大细胞脱颗粒[27]，结肠肥大细胞中的G 蛋白偶联雌激素受体（G-proteincoupledoestrogen receptor，GPER）与雌激素结合后也可以调节肥大细胞脱颗粒水平，进而引起内脏高敏感[28]。

4 肥大细胞在电针刺激改善内脏高敏感的机制

电针刺激是将传统针灸与电刺激相结合的一种新型治疗方法。研究表明，电针刺激具有良好的镇痛效果，可以通过作用于脑肠轴，抑制肠道免疫激活和调节肠道菌群，改善内脏高敏感[29]。最新研究显示，电针刺激可以通过抑制肥大细胞活化脱颗粒，进而抑制PAR2/TRPV1 通路[14]、NGF/TrkA/TRPV1 通路[11]的激活以减轻内脏高敏感。此外，电针刺激还可以通过降低CRF 和CRF 受体1 的表达[19]，抑制LPS/TLR4/NF-κB 通路[2] 来减少肥大细胞活化，进而改善内脏高敏感。综上所述，电针刺激可以干预肥大细胞的激活，影响相关信号通路的信息传递从而达到改善内脏高敏感的目的，但是，电针通过干预肥大细胞活化脱颗粒改善内脏高敏感的机制尚未完全明确，仍需要进行更深一步的探索。

5 结语与展望

肥大细胞是内脏高敏感的重要机制之一，肥大细胞活化脱颗粒释放组胺、类胰蛋白酶、神经生长因子等介质，与肠神经系统相互作用，激活PAR2/TRPV1、NGF/TrkA/TRPV1 等多种通路，在内脏高敏感中起触发作用。电针刺激可以抑制肥大细胞活化脱颗粒，从而改善内脏高敏感，但是目前对于电针刺激干预肥大细胞相关通路的研究尚少，且大多数研究是动物实验，对于其临床疗效仍需进一步探索。