环孢素A滴眼液在眼表疾病的应用研究进展

曾兴明 高娜,2* 黄秀蓉,2

环孢素是一种源自真菌由 11 个氨基酸组成的环状多肽,具有免疫抑制作用,能抑制T淋巴细胞的活化、分化, 从而抑制炎症反应[1],环孢素 A 具有特异性高及作用强的特点,最开始广泛应用于异体器官移植术后的辅助治疗,后来因其出色的免疫抑制作用,作为眼用滴眼液用于治疗角膜移植后的免疫排斥反应[2],经过多年的临床试验及实践,由于其良好的局部和全身耐受性,环孢素A滴眼液应用范围扩大到多种眼表炎性疾病及眼表术后局部用药,本文就近年来环孢素A滴眼液在干眼症、过敏性结膜炎、角膜病、葡萄膜炎等多种眼表炎性疾病及眼表术后局部用药的应用进展进行综述,为临床运用CsA滴眼液治疗眼表疾病提供借鉴。

1 干眼症

干眼是一种多因素疾病,其特征是持续不稳定和或缺陷的泪膜引起不适和或视力障碍,并伴有不同程度的眼表上皮病、炎症和神经感觉异常,其核心病理机制在于炎症反应[3]。在T细胞内,环孢素与亲环素A结合形成复合物,即CsA-亲环素A复合物,一方面能够抑制钙调磷酸酶活性,从而抑制T细胞活化并减少炎症因子[4],发挥抗炎作用,另一方面该复合物可抑制泪腺腺泡细胞、角膜上皮细胞及结膜杯状细胞的凋亡、可以有效增加细胞内黏蛋白储备并且直接刺激杯状细胞分泌黏蛋白,从而增加黏蛋白分泌量,同时还可以促进神经递质的释放并改善泪液神经反馈,增加泪液分泌[5],陈迪等[6]通过随机对照研究发现环孢素A滴眼液能有效控制干燥综合征相关中重度干眼的眼表炎症;改善泪液分泌量及脂质层厚度(lipid layer thickness ,LLT);提高泪膜破裂时间,显著降低角膜评分、眼表疾病指数(Ocular Surface Disease Index,OSDI)及SPEED问卷评分。 Yeon Ji Jo等[7]应用0.05%环孢素滴眼液治疗睑板腺功能障碍性相关干眼后,角膜染色、结膜充血、泪液分泌、LLT、OSDI比透明质酸改善更为明显。在白内障术后干眼中,Samer Hamada等[8]发现环孢素滴眼液能有效改善泪膜稳定性和眼表损伤且普遍优于润滑组,一月后CSA组泪膜渗透压更加接近正常、角膜感觉恢复更快,且无不良反应,CsA滴眼液在白内障手术后干眼症状态的管理中是有效和安全的。

环孢素滴眼液不仅可以治疗各种类型的干眼,对各种程度的干眼也有着很大的积极作用。陈景[9]使用0.05%环孢素滴眼液治疗轻中度干眼患者,发现可以有效改善眼表指数,因此环孢素滴眼液对轻中重度干眼均有明确效果,有广阔的临床应用前景。

2 过敏性结膜炎

2.1 春季性角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)

春季角膜结膜炎(VKC)是一种慢性,双侧,不对称,眼表过敏性炎症,局部类固醇可有效控制VKC的体征和症状,但鉴于它们通常具有显着的不良反应,不能长时间使用,常有其他药物替代。局部环孢素A可有效控制VKC的眼表炎症,并被认为通过抑制Th2增殖和白细胞介素2的产生以及降低作用于眼表和结膜的免疫细胞和介质的水平而起作用[10]。在临床研究中,CsA已被证明可以减少VKC的体征和症状,同时提供类固醇作用,Andrea Leonardi等[11]对0.1%环孢素滴眼液治疗小儿春季角膜结膜炎进行随机对照试验,该试验分为高剂量组、低剂量和对照组,高剂量组及低剂量组环孢素滴眼液均能改善眼表过敏性炎症损伤的体征,使畏光、灼热和疼痛得到减轻,结膜充血、结膜分泌物、角膜缘浸润和结膜积液明显好转,而高剂量组效果更佳,且安全性较高。Kumudini Subedi等[12]使用0.05%环孢素滴眼液治疗中度、重度至极重度春季角结膜炎患者,最初症状和体征评分有显著改善。研究表明环孢素A是治疗中、重度和极重度春季角结膜炎的一种安全有效的治疗方法。

2.2 特应性角膜结膜炎(atopic keratoconjunctivitis,AKC)

特应性角膜结膜炎(AKC)是过敏性结膜炎最严重的类型,该病常常在春季角膜结膜炎的基础上伴有湿疹性眼睑改变和全身皮疹等特应性皮炎的表现,临床研究发现,在使用0.05%环孢素A滴眼液治疗重度、类固醇依赖性、耐药性慢性活动性AKC患者2月后,有效降低了CD4、人类白细胞抗原HLA-DR和IL-17的表达,改善了结膜炎症,减轻了AKC的临床表现[13],Annegret H Dahlmann-Noor等[14]使用0.1%环孢素A滴眼液治疗3.4～18岁之间的儿童和青少年AKC患者后,临床症状显著减轻,患者复发次数明显减少,并且减少了对皮质类固醇的依赖。

总之,过敏性结膜炎类型很多,然而对于重度过敏性结膜炎,尤其不耐受糖皮质激素药物的患者,环孢素滴眼液可以作为考虑选择的药物。

3 角膜病

3.1 感染性角膜炎

感染性角膜炎是常见的致盲眼病之一,感染性角膜炎可分为微生物角膜炎(细菌、真菌或寄生虫)或病毒性角膜炎,该病由于各种病原体对角膜产生直接损害和诱导炎性反应对角膜组织产生损害,因此应在抗感染的基础上予以抗炎治疗,环孢素滴眼液属于免疫抑制剂,可以通过抑制炎性细胞浸润、炎性因子分泌减轻炎症反应,胡晓丹等[15]使用1%环孢素滴眼液联合抗感染治疗中重度化脓性角膜炎,其中包括细菌性角膜炎及真菌性角膜炎,经治疗后,患者角膜水肿及炎症反应明显减轻,角膜溃疡明显愈合、前房积脓吸收,视力得到提高,这可能是由于环孢素滴眼液可发挥免疫抑制及抗炎作用,减轻所受的免疫攻击及炎性反应,并有利于减轻角膜基质的瘢痕化程度。Alireza Peyman等[16]应用2%环孢素滴眼液(CsA)与治疗疱疹间质性角膜炎,结果显示总角膜光密度均有显著改善、最佳矫正视力明显提高,且没有严重副作用,因此2%环孢素滴眼液可有效治疗疱疹间质性角膜炎。

3.2 蚕食性角膜溃疡

蚕食性角膜溃疡是一种慢性、进行性、疼痛性角膜病,该病好发于角巩膜缘及周边角膜,病情持续进展、反复发作,造成角膜组织的破坏,并构成其穿孔的风险,这是一种自身免疫性疾病,由自身细胞免疫和体液免疫参与[17],环孢素滴眼液是一种常用的免疫治疗药物,李一曼等[18]对环孢素滴眼液治疗蚕食性角膜溃疡进行了有效性和安全性的系统评价,发现CsA滴眼液治疗蚕食性角膜溃疡效果确切,安全性较好。张桐[19]应用1%环孢素滴眼液联合激素治疗蚕食性角膜溃疡并观察疗效,研究发现,环孢素滴眼液联合激素能明显减短眼痛恢复时间、结膜充血消失时间、溃疡愈合时间,且有效率明显高于单纯激素组,复发率也明显低于激素组。因此环孢素滴眼液对治疗蚕食性角膜溃疡、改善患者临床症状,降低炎症反应,提高患者生活质量,减少复发有一定临床使用价值。

4 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一种常见的视觉威胁炎症性眼病,可因反复发作或治疗不当导致严重视力损害,糖皮质激素凭借其显著的抗炎能力、免疫抑制在该病治疗上得到广泛应用,但其虽然可以暂时缓解临床症状,但无法达到彻底根治,因此如何预防葡萄膜炎复发也成为临床要考虑的重点。Shreya S Prabhu等[20]通过回顾性研究评估0.05%环孢素A滴眼液治疗复发性前葡萄膜炎患者降低复发频率和严重程度的有效性,发现0.05%的局部环孢素在减少前葡萄膜炎的频率和持续时间方面是有效的,前葡萄膜炎的主要炎症部位被认为是虹膜和睫状体。此外,发现角膜和虹膜-睫状体中的环孢素A具有长的消除半衰期,单次给药后角膜中的药物浓度高达96小时。因此,角膜和虹膜睫状体可能充当持续释放和存在足够浓度的环孢霉素A的储库,以充分预防前葡萄膜炎的发作。

5 眼表术后局部用药

5.1 翼状胬肉术后复发

翼状胬肉是结膜组织的上皮下纤维血管增生,在角膜上过度生长,导致视力下降。虽然手术切除是翼状胬肉的一线治疗,但复发是一种常见的并发症,有荟萃分析显示,结膜自体移植术和环孢素滴眼液辅助治疗[21]可能是预防翼状胬肉复发的最佳治疗方法。Usha K Raina等[22]使用0.05%环孢素滴眼液预防翼状胬肉术后复发,发现通过使用环孢素滴眼液可以减少翼状胬肉术后的大量复发,而不且会出现任何明显的并发症。叶汉元等[23]在翼状胬肉术后使用0.1%环孢素滴眼液预防复发,随访6月后试验组10.7%复发率显著低于对照组的36.7%,结果表明0.1%环孢素滴眼液预防翼状胬肉复发是有效的,因此环孢素滴眼液能有效抑制翼状胬肉复发,可以成为翼状胬肉手术的辅助治疗。

5.2 角膜移植排斥反应

角膜移植手术是帮助角膜病导致失明患者复明的重要治疗方法,角膜移植后的免疫排斥反应是移植失败的主要风险[24]。临床上主要依靠糖皮质激素类药物进行预防和治疗排斥, 但长期大量应用糖皮质激素, 有可能延缓角膜伤口愈合,更有可能导致青光眼、白内障等不良反应。李福强[25]等应用环孢素滴眼液联合糖皮质激素治疗高危角膜移植患者,并观察其房水炎症因子及疗效,结果发现实验组能明显抑制炎症因子的产生,降低房水中VEGF水平,他们认为环孢素滴眼液可能抑制角膜内的新生血管生长,促进新生血管的萎缩,改善术后角膜的透明度,因此环孢素A滴眼液对提高穿透性角膜移植的治疗效果和降低排斥反应的发生有一定效果。

6 展望

CsA滴眼液是治疗干眼症和其他眼表疾病的常用药物,其不仅有出色的抗炎、免疫抑制作用,还具有安全、有效、耐受性好等特点,在眼科临床得到了广泛应用,但目前市面上环孢素A滴眼液浓度有2%～0.05%不等,眼用制剂也各有特点,各种眼表疾病使用哪种更合适的浓度及制剂需要进一步临床探究,临床对于环孢素A滴眼液的不断探索与研究,其应用前景将更为广阔。