滋阴地黄汤治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究

杨艳 梅子寒 王炜 刘和忠

年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)是视力丧失的主要原因[1]。AMD病因复杂,高血压、吸烟、饮食等全身因素或黄斑色素紊乱、软性玻璃膜疣等眼局部因素都可能与该病发生、发展相关。AMD可分为干性和湿性(wAMD),尽管wAMD临床发病率15%左右,但在AMD中其致盲率高达90%[2],因此,临床十分重视对wAMD的预防和治疗。wAMD西医治疗有经瞳孔温热疗法、微脉冲激光、光动力疗法以及抗VEGF治疗等,其中又以抗VEGF为wAMD的常用手段[3-4],但抗VEGF药物存在半衰期短、复发率较高等不足。因此,能够找到一种有效发挥治疗作用且价格低廉的药物具有重要意义。wAMD属中医学“视瞻昏渺”、“瞳神络病”等范畴,祖国传统医学认为该病多由肝血不足、肾精亏虚所致[5],以补益肝肾为治则,笔者以此拟定滋阴地黄汤并用于wAMD的临床治疗,现将治疗效果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性地选取2018年6月至2022年8月南京市中心医院眼科收治的60例(60只眼)wAMD患者作为研究对象。诊断标准:(1)西医诊断:参照文献[6],并经吲哚青绿脉络膜血管造影确诊;(2)中医诊断标准参照《中医眼科学》[7]肝肾亏虚:视力下降、视物变形,咽干口燥、腰膝酸软、头晕健忘、耳鸣目眩、失眠多梦,舌红少苔,脉细。纳入标准:(1)临床资料完整,且患者均知情并同意参与研究;(2)无眼部用药禁忌症或中药过敏者。排除标准:(1)除基础疾病外,合并糖尿病视网膜病变、近视性黄斑变性等其他眼部疾病;(2)既往眼部激光、手术史;(3)合并肝肾功能损伤、恶性高血压等疾病;(4)严重药物或酒精依赖者;(5)同时参与其他研究者。按照简单数字随机表法随机分成对照组和观察组,各30例。对照组男19例、女11例,年龄(65.80±5.68)岁,脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)分型,典型性9例、隐匿性21例,眼别,左眼14例、右眼16例。观察组男21例、女9例,年龄(66.73±5.91)岁,CNV分型,典型性10例、隐匿性20例,眼别,左眼13例、右眼17例。两组患者性别、年龄、CNV分型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具可比性。本研究严格遵守赫尔辛基宣言,患者均知情并签署知情同意书(经医院伦理委员会批准,伦理号2020SEZ-003)。

1.2 治疗方法

两组患者均给予康柏西普(生产厂家:成都康弘生物科技有限公司;批准文号/生产许可证号:国药准字S20130012;生产规格:10 mg/ml、0.2 ml/支)玻璃体腔注射治疗,注射前72 h给予左氧氟沙星滴眼液(生产厂家:苏州工业园区天龙制药有限公司;批准文号/生产许可证号:国药准字H20173405;生产规格:0.488%、5 mL、24.4 mg)滴眼,4次/d;常规消毒铺巾后于患眼角膜缘后3.5～4.0 mm处经睫状体平坦部进针注入0.5 mg/0.05 mL康柏西普,加用左氧氟沙星眼用凝胶(生产厂家:湖北远大天天明制药有限公司;批准文号/生产许可证号:国药准字H20040234;生产规格:5 g)后无菌纱布包扎,术后给予醋酸泼尼松龙滴眼液[生产厂家:Allergan Pharmaceuticals Ireland;批准文号/生产许可证号:H20171243) ;生产规格:50 mg/5 mL]、左氧氟沙星滴眼液点眼1周;康柏西普1次/月、连续治疗3个月。观察组在此基础上于首次康柏西普治疗时起加用滋阴地黄汤,组方:生地黄65 g、熟地黄50 g、柴胡24 g、酒当归15 g、黄芩15 g、地骨皮9 g、黄连9 g、天冬9 g、五味子9 g、人参6 g、枳壳6 g、炙甘草6 g,加水煎煮400 mL,分早晚两次温服,每次200 mL,以上药材均由江苏省第二中医院中药房提供并代为煎煮,持续治疗3个月。

1.3 观察指标

(1)最佳矫正视力(bestcorrectedvisualacuity,BCVA):采用国际标准小数视力表并转换成最小分辨角logMAR视力,对两组患者治疗前、治疗1周、治疗3个月的BCVA进行评价。(2)黄斑中心视网膜凹厚度(centralfovealthickness,CFT)。(3)血清指标。采集两组患者治疗前、治疗3个月的血清标本,采用ELISA检测血管内皮生长因子(vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)、转换生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)水平并比较。(4)不良反应。统计两组患者治疗过程中出现的不良反应,并比较。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组BCVA比较

两组患者BCVA重复测量方差结果显示,时间因素、组别因素及组别与试点交互作用均对患者BCVA存在影响(P均<0.05)。两组患者治疗3个月logMAR视力均低于治疗前、治疗1个周(P均<0.05);两组患者治疗前logMAR视力比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗1周、治疗3个月观察组logMAR视力均低于对照组(P均<0.05)。详表1。

表1 两组患者BCVA比较

2.2 两组CFT比较

两组患者CFT重复测量方差结果显示,时间因素、组别因素及组别与试点交互作用均对患者CFT存在影响(P均<0.05)。两组患者治疗3个月CFT均低于治疗前、治疗1周(P均<0.05);治疗1周、治疗3个月观察组CFT均低于对照组(P均<0.05)。详表2。

表2 两组患者CFT比较

2.3 两组血清指标比较

两组患者治疗3个月VEGF、TGF-β1均低于治疗前(P均<0.05)。治疗前,两组VEGF、TGF-β1比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组VEGF、TGF-β1均低于对照组(P均<0.05)。详见表3。

表3 两组血清指标比较

2.4 安全性

观察组在治疗过程中出现1例结膜充血,对照组出现2例结膜充血。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(3.33% vs 6.67%,χ2=0.351,P=0.554)。

3 讨论

wAMD是年龄相关性黄斑变性的重要分型,其病理性新生血管继而引发网膜渗出、出血、脱离、机化及瘢痕等繁杂的一系列病理变化[8]。一般情况下,视网膜内血管生成促进因子与抑制因子之间保持着动态平衡,但在全身因素或(和)眼局部因素下这种平衡打破致使脉络膜新生血管异常生长将穿透脉络膜、Bruch膜,出现渗出、出血等改变,引发系列继发性病理改变[9]。同时,视网膜受损区域在炎性浸润下,产生具有活性的TGF-β1,TGF-β1与受体结合通过TGF-β/Smads信号通路刺激胶原纤维分泌致使损伤区域纤维瘢痕化[10]。wAMD导致患者视力、视觉质量严重受损,致使患者生活质量严重下降。受我国人口结构、临床诊疗技术的发展及糖尿病、高血压等代谢疾病的流行,wAMD的临床检出率日趋增长,在此背景下,wAMD将造成重大社会经济负担,如何高效治疗该病也成为临床医师关注重点。基于wAMD的发生机制,临床常采取抗VEGF治疗该病。康柏西普为我国自主研发的单克隆抗体药物,其与VEGF具有较高的亲和力,同时可阻断VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(placentagrowthfactor,PIGF)等因子达到治疗wAMD的目的[11],又因康柏西普可通过与VEGF结合无活性复合物、胞饮作用而蛋白水解,具有一定的安全性,因此,临床上可用于治疗新生血管性青光眼、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、视网膜毛细血管瘤等多种眼科疾病。本研究显示,两组患者治疗后BCVA、CFT均得到改善,且治疗后血清VEGF、TGF-β1水平均低于治疗前,且对照组患者治疗期间未出现明显不良反应,表明康柏西普治疗wAMD的有效性及安全性。但应用抗VEGF药物需要长期维持wAMD患者视力稳定或改善其治疗费用较大,此外,长期持续、合理的治疗方案受患者依从性影响,因此,需要能提高wAMD的治疗效果又相对低廉的治疗手段是患者和临床医师关注的一大重点。

中医并无wAMD一名,按其临床表现可归属于“视直如曲”、“视瞻昏渺”等范畴、认为该病与肝肾亏虚密切相关,概因脏腑功能减退,或肝肾阴虚,不能制约阳气,虚火上炎,灼伤目络,或脾虚气弱,不能摄血致眼底网膜下新生血管,甚至可见其周围出血;或见脾失健运,不能运化水湿,以致水湿聚而生痰,痰湿上泛,积聚于目,可见眼底黄斑水肿、渗出等症。治疗上多以滋补肝肾、降火止血、补气摄血、行瘀消滞、补气健脾、燥湿化痰为主,本研究以肝肾阴虚型wAMD为研究对象,以滋阴降火,行瘀消滞为治疗原则,方用滋阴地黄汤加减,方中取用大量生地、熟地为君药,滋补肝肾、填精益髓,同时清虚热,降虚火以凉血止血,当归补血,酒用加强活血之力,柴胡行气疏肝,使补而不滞,合用为臣药,以行瘀消滞,佐以枳壳理气行滞,黄芩、黄连清热泻火,兼以燥湿,使滋而不腻,天冬养阴生津润燥,地骨皮增强生地降虚火之力,考虑患者多年高体虚,脾气虚弱,亦可致气不摄血,故酌加人参大补元气、生津养血,五味子益气生津,兼之收敛止血,炙甘草调和诸药,共奏滋补肝肾、行气消滞、活血消瘀之功。现代药理学证实:地黄多糖可通过NLRP3/caspase-1信号通路保护人晶状体上皮细胞[12];柴胡皂苷D、黄芩苷均可调节VEGF及炎性因子减轻视网膜微血管渗透性以达到保护大鼠视网膜的效果[13-14],当归多糖可作用于Nrf2/HO-1通路以改善大鼠视网膜缺血-再灌注损伤[15]。本研究结果显示,观察组治疗后VEGF、TGF-β1均低于对照组,提示,滋阴地黄汤可作用于VEGF、TGF-β1等细胞因子以改善其临床治疗效果。本研究观察滋阴地黄汤联合治疗能通过作用于VEGF、TGF-β1等细胞因子提高临床治疗效果,但也存在一定的局限性:尽管临床已有许多治疗手段可以缓解或者改善wAMD的临床症状,但wAMD干预后存在较高复发率,经抗VEGF治疗2年内复发率在74%以上[16],受患者流动性较大、观察时间较长等影响,本研究未能收集两组患者复发等资料并分析,有待于后续进一步研究。

综上所述,滋阴地黄汤联合康柏西普可降低血清VEGF、TGF-β1水平,提高wAMD的治疗效果,且安全性可靠。