李晓明/张岩教授团队合作破译大麻素受体选择性信号转导机制

2023 年12 月14 日，《细胞》（Cell）在线刊登了浙江大学医学院李晓明/张岩教授团队的研究成果“Snapshot of the cannabinoid receptor 1-arrestin complex unravels the biased signaling mechanism”（DOI：10.1016/j.cell.2023.11.017）。该项研究从原子分辨率水平解析了大麻素1 型受体（CB1）的阻遏素信号转导复合物的精细三维结构，结合细胞水平功能分析阐明了CB1介导阻遏素信号的关键结构决定因素以及下游G 蛋白和阻遏素选择性信号转导机制，为推动开发精细调控CB1功能信号的合成大麻素奠定基础，从而在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。

大麻类药物通过作用于人体内G 蛋白偶联受体（GPCR）家族中的大麻素受体尤其是CB1 发挥抗焦虑、抗抑郁、镇痛、神经保护等作用。但CB1的激活还会引发药物成瘾、耐受、躯体僵直、代谢紊乱等副作用，这极大地限制了大麻的临床应用。目前，选择性信号转导概念的提出是靶向GPCR 治疗领域一种极具前景的药理学策略。具有偏向性配体可以精确调控GPCR下游信号转导，分离药物的治疗效果和不良反应，从而达到精准干预疾病的目的。

CB1 的重要生理病理功能由下游Gi/o和阻遏素两类信号蛋白介导。然而，由于对CB1 和阻遏素信号复合物的结构缺乏认识，人们对CB1 选择性信号传导的认知不足，限制了靶向CB1 偏向性药物的研发。研究人员获得了3.1 Å（1 Å=10－10m）的CB1 和阻遏素的冷冻电镜复合物结构。该结构清晰地展示了阻遏素结合状态下CB1 配体的特殊构象特征，以及与Gi蛋白结合状态下CB1 构象的显著差异。相比于Gi蛋白结合状态，阻遏素结合时CB1 的跨膜结构域6（TM6）发生显著外移，带动CB1的“双拨动开关”（F2003.36和W3566.48）发生重排产生向下的偏转，使激动剂插入到受体正构口袋更深的位置；反过来，激动剂的额外向下插入也稳定了“双拨动开关”向下偏转，有利于TM6 显著外移招募阻遏素，证明了CB1 正构口袋和下游信号分子口袋之间的变构相关性。通过功能实验验证，研究人员发现决定CB1 选择激活下游G蛋白通路还是阻遏素通路的关键在于“双拨动开关”，F3.36对激活Gi通路更为关键，而W6.48对激活阻遏素通路更为重要。以上发现证明了CB1 正构口袋和下游信号分子口袋之间的变构相关性。基于这些发现能准确并高效地设计偏向性CB1小分子，开发以高效、安全为特征的治疗抑郁症、焦虑症和疼痛的新药。

论文第一作者为廖宇莹博士研究生、张会冰博士、沈庆亚博士和蔡晨曦博士研究生。研究得到国家自然科学基金、科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等资助。